Reações Alérgicas e Tratamentos

Fármacos que atuam no nível da alergia

• O tema aborda fármacos que atuam em reações alérgicas.

Anti-histamínicos

• São medicamentos que atuam bloqueando a ação da histamina.

Histamina

• É uma molécula hidrofílica com um anel imidazólico e um grupo amina ligado por um grupo etileno.
• Age em quatro classes de receptores (H1, H2, H3 e H4), todos ligados a proteínas G (GPCRs).
• A resposta a estes receptores é ativada ou inibida por análogos da histamina ou por antagonistas específicos, respectivamente.
• Encontra-se em quase todos os tecidos dos mamíferos.
• Suas concentrações no plasma e outros fluidos são baixas, mas são significativamente altas no líquido cefalorraquidiano.
• A concentração é particularmente alta nos tecidos com muitos mastócitos (pele, mucosa brônquica e mucosa intestinal).
• É sintetizada a partir do aminoácido histidina, após a sua descarboxilação pela L-histidina descarboxilase.

Metabolização da Histamina

• É metabolizada por duas vias:
  • Metilação do anel, seguida por desaminação oxidativa (via predominante).
  • Desaminação oxidativa seguida de conjugação com ribose (via secundária).

Armazenamento da Histamina

• É armazenada em grânulos secretórios de mastócitos e basófilos.
• É carregada positivamente e complexada a outros componentes dos grânulos como proteases, heparina, e proteoglicanos.
• Seu turnover é lento, pois é armazenada por longos períodos.

Libertação da Histamina

• É libertada dos grânulos em resultado da interação dos antígenos com os anticorpos IgE presentes na superfície celular dos mastócitos.
• Pode também ser libertada por lesão mecânica.

Resposta Alérgica

• As células responsáveis por reações de hipersensibilidade são mastócitos e basófilos, que produzem anticorpos IgE, ligando-se a receptores Fc na membrana celular.
• A ligação de antígenos ativa tirosina cinases, que fosforilam proteínas.
• Isto leva à exocitose de grânulos secretórios contendo histamina, serotonina, proteases, enzimas lisossômicas, citocinas e proteoglicanos.
• A ativação do receptor também ativa PLA2, o que leva à produção de PG, LT e TX.
• A histamina desempenha um papel central em respostas alérgicas, principalmente nos brônquios e vasos sanguíneos.
• Ela também é um quimioatractor de leucócitos, regulando a acidez gástrica, e modulando a libertação de neurotransmissores.
• A histamina também é libertada dos mastócitos após contato com compostos básicos, por interação direta com proteínas G e ativação de receptores GPCR chamados MRGRX2.

Libertação da Histamina – Outras Células

• A histamina é formada em outras células, como as células da epiderme, células enterocromafins da mucosa gástrica, neurônios do sistema nervoso central e células de tecidos em rápido crescimento ou regeneração.
• A liberação de histamina nessas células é contínua e não armazenada, com turnover rápido.
• Na mucosa gástrica, a histamina promove a produção de ácido gástrico, pepsina e fator intrínseco, com esta secreção adicionalmente estimulada pelo nervo vago e hormônio entérico gástrico.

Patologias relacionadas à Histamina

• Urticária pigmentosa - mastócitos agregados na pele, com lesões cutâneas pigmentadas dolorosas ao toque.
• Mastocitose sistêmica - proliferação excessiva de mastócitos em vários órgãos.
• Leucemia mielóide - aumento dos basófilos sanguíneos.
• Tumores carcinoides gástricos - secretam histamina.

Distribuição dos Receptores

• Os receptores H1, H2, H3 e H4 são amplamente distribuídos no sistema nervoso central, mas não uniformemente.
• H1: associados às células neuronais e não neuronais, controlando as funções neuroendócrinas, comportamentais, e nutricionais, inibindo o apetite e mantendo a vigília.
• H2: associados a projeções histaminergícas, mediando ações pós-sinápticas.
• H3: associados aos neurônios pré-sinápticos.

Efeitos dos agonistas da Histamina - Cardiovascular

• Vasodilatação e diminuição da pressão arterial sistêmica.
• Ativação da eNOS e NO.
• Estimulação de AMPc-PKA por ativação do receptor H2.
• Aumento da permeabilidade capilar, com extravasamento de líquidos nos capilares e vênulas, causando edema.
• Ativação de OhoA e ROCK aumentam a contração capilar, e afetam as junções interendoteliais.
• Aumento da força de contração cardíaca e aumento do ritmo cardíaco.
• Influxo de Ca2+ e despolarização do nódulo SA (principalmente pela ativação do receptor H2).
• Diminuição da condução AV, aumentando a automaticidade (principalmente pela ativação do receptor H1).

Efeitos dos agonistas da Histamina - Outros Efeitos

• Contração do músculo liso extravascular por aumento de Ca2+ intracelular (receptor H1).
• Relaxamento do músculo liso extravascular (mais raro) por ativação do receptor H2.
• Estimulação de terminações nervosas causando comichão e vermelhidão na pele.

Antagonistas da Histamina

• São fármacos que bloqueiam os efeitos da histamina.

Efeitos dos anti-histamínicos H1

• Reduzem a permeabilidade capilar e formação de edema.
• Inibem a atividade da histamina nas terminações nervosas, aliviando comichão e vermelhidão.
• Podem inibir a secreção gástrica pelo seu efeito antimuscarínico.
• Alguns antagonistas estabilizam os mastócitos, diminuindo sua liberação de histamina.

Efeitos dos anti-histamínicos H1 - SNC

• Os antagonistas H1 de primeira geração podem estimular ou deprimir o SNC, causando inquietação, nervosismo, insônia, depressão (especialmente em crianças) ou sonolência e sedação.
• Também podem inibir a resposta muscarínica colinérgica, tratando enjoos.

Farmacocinética dos anti-histamínicos H1

• São bem absorvidos pelo trato gastrointestinal, com pico plasmático em 1-3 horas.
• Apresentam efeito terapêutico por 4-6 horas.
• Distribuem-se pelo organismo, incluindo o sistema nervoso central (apenas na primeira geração).
• São metabolizados no fígado pelo CYP450.

Utilização terapêutica dos anti-histamínicos H1

• Tratamento de doenças alérgicas (rinite alérgica, urticária, conjuntivite, etc.).
• Reações anafiláticas e angioedema grave.
• Usado como coadjuvante da epinefrina.
• Empregado no tratamento de constipação, prevenção de enjoos, vertigens, náuseas e vômitos.

Efeitos adversos dos anti-histamínicos H1

• Sedação, tonturas, náuseas, vômitos, cansaço, descoordenação, zumbidos, diplopia, visão turva.
• Insônia, tremores, nervosismo, euforia (principalmente em crianças).
• Aumento do apetite.
• Secura das mucosas e vias respiratórias.
• Reações alérgicas em preparações tópicas.
• Hipersensibilidade à luz.

Interações dos anti-histamínicos H1

• Interagem com depressores do SNC (benzodiazepinas, barbitúricos, neurolépticos e antidepressivos, analgésicos opióides e álcool), potencializando os efeitos sedativos.

Anti-histamínicos H2

• Inibem a secreção ácida do estômago.
• Usados para tratar doenças gastrointestinais.

Anti-histamínicos H3

• Usados para tratar Doença de déficit de atenção, epilepsia, deficiência cognitiva, esquizofrenia, obesidade, dor neuropática e Alzheimer.
• Promovem o estado de alerta, função cognitiva, memória, aprendizagem e atenção, reduzindo o apetite.

Anti-histamínicos H4

• Usados para tratar doenças inflamatórias, prurido e dor neuropática.
• Relacionados a mediação da quimiotaxia induzida por histamina, alteração da forma celular, e secreção de citocinas pela adesão molecular.