RDC 658: Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos

Resolução RDC Nº 658, de 30 de Março de 2022

• Adota as diretrizes gerais de Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos (BPF) do Esquema de Cooperação em Inspeção Farmacêutica (PIC/S).
• Define os requisitos mínimos a serem seguidos na fabricação de medicamentos.
• Aplica-se às empresas que realizam operações de fabricação de medicamentos, incluindo os experimentais.

Definições Importantes

• Acordo técnico: Define responsabilidades entre contratante e contratado em atividades terceirizadas.
• Ação corretiva: Medidas reativas para eliminar causas de desvios ou não conformidades.
• Ação preventiva: Medidas proativas para mitigar riscos e evitar desvios ou não conformidades.
• Antecamâra: Espaço fechado entre salas para controlar o fluxo de ar.
• Área limpa: Área com controle ambiental de contaminação particulada e microbiana.
• Arquivo mestre da planta: Documento que descreve as atividades de BPF do fabricante.
• Calibração: Estabelece a relação entre valores indicados por um instrumento e os valores de um padrão de referência.
• Certificado de análise: Resume os resultados dos testes e avalia a conformidade com as especificações.
• Contaminação: Introdução não desejada de impurezas em matérias-primas ou produtos.
• Contaminação cruzada: Contaminação de um material por outro durante o processo de fabricação.
• Contenção: Ação de confinar um agente biológico ou substância.
• Controle em processo: Verificações durante a produção para garantir conformidade com as especificações.
• Data de validade de matéria-prima/insumo: Data definida pelo fabricante, com base em testes de estabilidade.
• Data de validade de produto: Data estabelecida nas embalagens, até quando se espera que o produto se mantenha dentro das especificações.
• Data de reteste: Data para reanalisar a matéria-prima/insumo para garantir sua adequação, caso o prazo de validade não tenha sido estabelecido pelo fabricante.
• Desvio: Não cumprimento de requisitos do Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica.
• Devolução: Envio de medicamentos de volta ao fabricante, com ou sem defeito de qualidade.
• Embalagem: Operações de envase e rotulagem para transformar o produto a granel em produto acabado.
• Especificação: Documento que detalha os requisitos que produtos ou materiais devem atender.
• Esterilidade: Ausência de organismos vivos, conforme Farmacopeia Brasileira ou outra reconhecida.
• Fabricação: Operações no preparo do medicamento, desde a aquisição de materiais até a expedição.
• Fabricante: Detentor de autorização para fabricar medicamentos, conforme regramento sanitário.
• Fórmulas (de fabricação, de processamento, de embalagem) e instruções (de testes): Documentos que fornecem detalhes de todos os materiais, equipamentos e instruções dos processos.
• Instruções de processos: Documentos que especificam, de forma detalhada, como realizar uma das etapas dos processos.
• Insumo farmacêutico ativo atípico: Excipiente, insumo da indústria alimentícia ou cosmética utilizado na indústria farmacêutica como insumo farmacêutico ativo.
• Limite de ação: Critério que exige acompanhamento imediato e ação corretiva se excedido.
• Limite de alerta: Critério que alerta antecipadamente para um potencial desvio de condições normais.
• Lote: Quantidade definida de material processado com homogeneidade, podendo ser dividido em sublotes.
• Material de embalagem: Material usado na embalagem do medicamento, classificado como primário ou secundário.
• Matéria-prima: Substância utilizada na produção de medicamentos, excluindo materiais de embalagem.
• Medicamento: Produto farmacêutico com finalidade profilática, curativa, paliativa ou diagnóstica.
• Não conformidade: Não atendimento de um requisito preestabelecido.
• Número do lote: Combinação de números e/ou letras que identifica um lote especificamente.
• Patrocinador: Pessoa, empresa, instituição ou organização responsável por iniciar, administrar, controlar ou financiar um estudo clínico.
• Procedimento: Descrição das operações, precauções e medidas relacionadas à fabricação.
• Produção: Operações desde o recebimento dos materiais até a conclusão do produto acabado.
• Produto acabado: Produto que passou por todas as etapas de produção, incluindo rotulagem e embalagem final.
• Produto a granel: Produto que completou todos os estágios de processamento até a embalagem primária.
• Produto intermediário: Produto parcialmente processado que será submetido a etapas subsequentes.
• Protocolo: Documento que fornece instruções de como executar e registrar certas operações discretas.
• Qualificação: Ação de provar que instalações, equipamentos, utilidades e sistemas funcionam corretamente.
• Quarentena: Estado de materiais separados fisicamente enquanto aguardam decisão de liberação ou recusa.
• Reanálise: Análise para confirmar a manutenção das especificações de uma matéria-prima/insumo aprovada.
• Reconciliação: Comparação entre a quantidade teórica e real de produto ou materiais produzidos ou utilizados.
• Recuperação: Introdução de lotes anteriores de qualidade exigida em outro lote em um estágio definido de fabricação.
• Registro: Documento que fornece evidências das ações adotadas para demonstrar a conformidade com as instruções.
• Relatório: Documentação que registra a condução de exercícios, de projetos e de investigações específicas.
• Reprocesso: Operação de um lote de produto de qualidade inaceitável para que sua qualidade possa ser aceita após a realização de uma ou mais operações adicionais.
• Responsável Técnico: Profissional responsável por garantir que cada lote de produto terminado tenha sido fabricado, testado e aprovado para liberação em consonância com as leis e normas em vigor no país.
• Rótulo: Identificação impressa ou litografada aplicada diretamente sobre embalagens.
• Simulação do processo asséptico: Método de avaliação de um processo asséptico por intermédio de um meio de crescimento microbiano.
• Sistema de Ação Corretiva e Ação Preventiva (CAPA): Processo de trabalho, no qual podem ser utilizadas diversas ferramentas, tanto de gestão da qualidade, quanto do gerenciamento de risco, que se aplica à identificação.
• Sistema informatizado: Sistema que inclui a entrada de dados, o processamento eletrônico e a saída de informações.
• Solução Parenteral de Grande Volume (SPGV): Solução estéril e apirogênica, destinada à aplicação parenteral em dose única, cujo volume é de 100mL ou superior
• Validação: Ação de provar que um procedimento, processo, equipamento ou sistema leva aos resultados esperados.
• O envase de produtos estéreis não é considerado parte do processo das operações de embalagem.
• Produtos estéreis são considerados produtos a granel quando em sua embalagem primária.
• Para o controle do produto acabado, um lote de medicamento inclui todas as unidades da forma farmacêutica, que são feitas a partir da mesma massa inicial de material e foram submetidas a uma única série de operações de fabricação ou a uma única operação de esterilização ou, no caso de um processo de produção contínuo, todas as unidades fabricadas em um determinado período de tempo.

Sistema da Qualidade Farmacêutica

• Fabricantes devem garantir que medicamentos correspondam à finalidade pretendida e aos requisitos de registro ou ensaio clínico.
• O cumprimento deste objetivo exige participação e comprometimento da equipe, fornecedores e distribuidores.
• O Sistema da Qualidade Farmacêutica deve ser abrangente, documentado e ter sua efetividade monitorada para melhoria contínua.
• Todos os componentes do Sistema da Qualidade Farmacêutica devem dispor de recursos adequados e pessoal competente, além de instalações e equipamentos apropriados e suficientes.
• O Gerenciamento da Qualidade é um conceito abrangente que cobre todas as questões que determinam a qualidade de um produto.
• O Gerenciamento da Qualidade corresponde à soma dos arranjos organizados com o objetivo de garantir que os medicamentos tenham a qualidade exigida para o uso pretendido.
• Boas Práticas de Fabricação se aplicam a todas as etapas do ciclo de vida do produto, desde a fabricação de medicamentos experimentais, transferência de tecnologia, fabricação comercial até a descontinuação do produto.
• O tamanho e a complexidade das atividades da empresa devem ser levados em consideração ao se desenvolver um novo Sistema de Qualidade Farmacêutica ou modificar um já existente.
• O projeto do sistema deve incorporar princípios apropriados do gerenciamento de risco, incluindo o uso de ferramentas apropriadas.

Garantias do Sistema da Qualidade Farmacêutica

• Concepção do produto com sistema que permita fabricação consistente.
• Gerenciamento do conhecimento de produtos e processos em todas as etapas.
• Medicamentos concebidos e desenvolvidos considerando as Boas Práticas de Fabricação.
• Operações de produção e controle claramente especificadas e com Boas Práticas de Fabricação.
• Responsabilidades gerenciais claramente especificadas.
• Providências para fabricação, fornecimento e uso de matérias-primas e embalagens corretas.
• Processos para assegurar a gestão de atividades terceirizadas.
• Estado de controle estabelecido e mantido com sistemas eficazes de monitoramento e controle.
• Resultados do monitoramento considerados na liberação do lote e na investigação de desvios.
• Todos os controles necessários em produtos intermediários realizados.
• Melhoria contínua facilitada pela implementação de melhorias da qualidade.
• Procedimentos para avaliação prospectiva de mudanças planejadas.
• Avaliação após implementação de mudanças para confirmar objetivos de qualidade alcançados.
• Nível apropriado de análise da causa raiz aplicado na investigação de desvios.
• Medicamentos não comercializados antes da certificação de cada lote.
• Mecanismos para garantir armazenamento, distribuição e manuseio adequado dos medicamentos.
• Processo de autoinspeção e/ou auditoria da qualidade para avaliar a efetividade do Sistema da Qualidade Farmacêutica.
• A gestão superior da empresa tem a responsabilidade final de garantir que um Sistema da Qualidade Farmacêutica eficaz esteja implementado, disponha de recursos adequados e que as responsabilidades e autoridades sejam definidas, comunicadas e implementadas em toda a organização.
• Deve haver revisão gerencial periódica, com o envolvimento da administração superior da empresa, do desempenho do Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica para identificar oportunidades de melhoria.
• O Sistema da Qualidade Farmacêutica deve ser definido e documentado.
• Um Manual da Qualidade ou documentação equivalente deve estar estabelecido e deve conter uma descrição do Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica, incluindo as responsabilidades de gestão.

Boas Práticas de Fabricação (BPF)

• Parte do Gerenciamento da Qualidade que assegura produção e controle consistentes dos produtos.
• Garante padrões de qualidade apropriados para o uso pretendido e registro sanitário.
• As BPF dizem respeito tanto à produção quanto ao controle de qualidade.

Requisitos Básicos das BPF:

• Processos de fabricação claramente definidos e revisados.
• Etapas críticas dos processos validadas.
• Fornecimento de recursos necessários (pessoal, instalações, equipamentos, materiais, etc.).
• Instruções e procedimentos escritos de forma clara.
• Procedimentos seguidos corretamente e operadores treinados.
• Registros que demonstrem o cumprimento dos procedimentos.
• Desvios significativos registrados e investigados.
• Registros de fabricação mantidos de forma compreensível e acessível.
• Distribuição dos produtos minimizando riscos à qualidade.
• Sistema disponível para recolher qualquer lote de produto.
• Reclamações examinadas, causas dos desvios investigadas e medidas apropriadas adotadas.

Controle de Qualidade

• Parte das BPF referente à amostragem, especificações, testes e organização da documentação.
• Garante que materiais não sejam liberados para uso e produtos não sejam liberados para comercialização até que sua qualidade seja satisfatória.

Requerimentos Básicos do Controle de Qualidade:

• Instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados para amostragem e testes.
• Amostras coletadas por pessoal autorizado e por métodos aprovados.
• Métodos analíticos validados.
• Registros demonstrando a realização dos procedimentos de amostragem, inspeção e testes.
• Produtos acabados com composição em conformidade com o registro.
• Resultados da inspeção e testes registrados e formalmente avaliados.
• Nenhum lote liberado antes da certificação por uma Pessoa Delegada pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica.
• Amostras de referência mantidas para futura análise, se necessário.

Revisão da Qualidade do Produto

• Revisões periódicas de todos os medicamentos para verificar a consistência e identificar melhorias.
• Conduzidas e documentadas anualmente, considerando as revisões anteriores.

Itens Incluídos na Revisão da Qualidade do Produto:

• Matérias-primas e materiais de embalagem.
• Controles em processos críticos e resultados de controle de qualidade.
• Lotes que não cumpriram as especificações e suas investigações.
• Desvios significativos e a efetividade das ações corretivas e preventivas.
• Mudanças realizadas nos processos ou métodos analíticos.
• Alterações pós-registro submetidas, autorizadas ou indeferidas.
• Resultados do programa de estabilidade de acompanhamento.
• Devoluções, reclamações e recolhimentos relacionados à qualidade.
• Adequação de ações corretivas prévias.
• Compromissos pós-aprovação para novos registros e alterações pós-registro.
• Situação da qualificação de equipamentos e utilidades relevantes.
• Disposições contratuais referentes às atividades terceirizadas.
• Fabricante e detentor do registro devem avaliar os resultados e decidir as ações corretivas e preventivas.
• Devem existir procedimentos de gerenciamento para a revisão e gestão permanente das ações, e a efetividade desses procedimentos deve ser verificada durante a autoinspeção.
• Revisões de qualidade podem ser agrupadas por tipo de produto, quando justificado cientificamente.
• Se o detentor do registro não for o fabricante, deve existir um acordo técnico implementado entre as partes que defina as respectivas responsabilidades na elaboração da revisão de qualidade do produto.
• A Pessoa Delegada pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica responsável pela certificação final do lote, juntamente com o detentor do registro, deve assegurar que a revisão de qualidade seja precisa e efetuada dentro do prazo estabelecido.

Gerenciamento de Risco da Qualidade (GRQ)

• Processo sistemático de avaliação, controle, comunicação e revisão de riscos para a qualidade do medicamento.
• Pode ser aplicado de forma proativa e retrospectiva.

Princípios do GRQ:

• Avaliação do risco baseada em conhecimento científico e experiência.
• Nível de esforço compatível com o nível de risco.

Pessoal

• Deve haver pessoal qualificado em quantidade suficiente para desempenhar corretamente todas as atividades pelas quais o fabricante é responsável.
• As responsabilidades individuais devem estar claramente definidas, compreendidas e registradas por todos os envolvidos.
• Todo o pessoal deve estar ciente dos princípios das Boas Práticas de Fabricação que os afetam e receber treinamento inicial e contínuo, incluindo instruções de higiene, relevantes para suas necessidades.
• O pessoal deve ter as qualificações e experiência prática.
• A administração superior deve determinar e fornecer recursos adequados para implementar e manter o Sistema da Qualidade Farmacêutica.
• As responsabilidades atribuídas a qualquer indivíduo não devem apresentar qualquer risco para a qualidade.
• O fabricante deve possuir um organograma em que as relações entre os Responsáveis pela Produção, Controle de Qualidade e, quando aplicável, o Responsável pela Garantia da Qualidade ou Unidade da Qualidade, e a posição do Responsável Técnico sejam claramente apresentados na hierarquia gerencial.
• As pessoas que ocupam cargos de responsabilidade devem ter as suas funções específicas registradas em descrições de cargo e a autoridade adequada para execução das suas responsabilidades.
• A administração superior da empresa tem a responsabilidade final de garantir que um Sistema da Qualidade Farmacêutica efetivo esteja implementado para atingir os objetivos da qualidade, e que as atribuições, responsabilidades e autoridades sejam definidas, comunicadas e implementadas em toda a organização.
• A administração superior da empresa deve estabelecer uma política da qualidade que descreva as definições e intenções gerais da empresa em relação à qualidade e deve, ainda, garantir adequação e efetividade contínuas do Sistema da Qualidade Farmacêutica e da conformidade com as BPF, por meio da participação na revisão do gerenciamento.
• A administração superior deve designar o Pessoal-Chave da Gestão, incluindo o Responsável pela Produção, o Responsável pelo Controle de Qualidade, Pessoa(s) Delegada(s) pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica para a liberação dos produtos.
• Deve haver independência entre o Responsável pela Produção e a(s) Pessoa(s) Delegada(s) pelo Sistema de Gestão da Qualidade Farmacêutica designada(s) para as liberações dos produtos.
• As posições-chave, normalmente, devem ser ocupadas por pessoal em tempo integral.
• Os Responsáveis pela Produção e Controle de Qualidade devem ser independentes entre si.
• Em grandes organizações, pode ser necessário delegar algumas das funções do Pessoal-Chave.
• Um responsável pela Unidade da Qualidade ou responsável pela Garantia da Qualidade pode ser nomeado, dependendo do tamanho e estrutura organizacional da empresa.
• O Responsável pela Produção tem as seguintes responsabilidades: garantir que os produtos sejam produzidos e armazenados de acordo com a documentação apropriada, a fim de se obter a qualidade requerida; aprovar as instruções relativas às operações de produção e assegurar sua estrita implementação; assegurar que os registros de produção sejam avaliados e assinados por uma pessoa designada;garantir a qualificação e manutenção do seu departamento, instalações e equipamentos; garantir que as validações apropriadas sejam executadas; e assegurar que os treinamentos iniciais e contínuos necessários ao pessoal do seu departamento sejam realizados e adaptados de acordo com as necessidades.
• O Responsável pelo Controle de Qualidade geralmente tem as seguintes responsabilidades: aprovar ou rejeitar, conforme julgar apropriado, matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados; garantir que todos os testes necessários sejam realizados e os registros associados avaliados; aprovar especificações, instruções de amostragem, métodos de análise e outros procedimentos do Controle de Qualidade; aprovar e monitorar quaisquer análises contratadas; assegurar a qualificação e manutenção do seu departamento, instalações e equipamentos; garantir que as validações apropriadas sejam realizadas; e assegurar que os treinamentos iniciais e contínuos do pessoal do seu departamento sejam realizados e adaptados, de acordo com as necessidades.
• Os Responsáveis pela Produção, Controle de Qualidade e, quando relevante, o Responsável pela Garantia de Qualidade ou Responsável pela Unidade da Qualidade, geralmente, têm algumas responsabilidades compartilhadas, ou exercidas conjuntamente, relacionadas à qualidade, incluindo a concepção, a efetiva implementação, o monitoramento e a manutenção do Sistema da Qualidade Farmacêutica.
• Fabricantes devem fornecer treinamento para todo o pessoal cujas funções sejam exercidas nas áreas de produção e armazenamento ou laboratórios de controle e para outras pessoas cujas atividades possam afetar a qualidade do produto.
• Além do treinamento básico sobre a teoria e a prática do Sistema da Qualidade Farmacêutica e das BPF, o pessoal recém-contratado deve receber treinamento adequado às tarefas que lhe são atribuídas.
• Deve ser fornecido treinamento continuado, e sua efetividade prática deve ser periodicamente avaliada.
• Os programas de treinamento devem estar disponíveis, aprovados pelo Responsável pela Produção ou pelo Responsável pelo Controle de Qualidade, conforme apropriado.
• Os registros de treinamento devem ser mantidos.
• O pessoal que trabalha em áreas com risco de contaminação microbiológica dos produtos, devem receber treinamento específico.
• Os visitantes ou pessoal não treinado, preferencialmente, não devem ser conduzidos pelas áreas de produção e de controle de qualidade, e se for inevitável, devem ser cuidadosamente supervisionados e receber informações com antecedência, especialmente sobre higiene pessoal e roupas protetoras necessárias.
• O Sistema da Qualidade Farmacêutica e todas as medidas capazes de melhorar sua compreensão e implementação devem ser amplamente discutidos durante as sessões de treinamento.
• Devem ser estabelecidos programas de higiene detalhados e adaptados às várias necessidades da fábrica, incluindo procedimentos relativos à saúde, práticas de higiene e paramentação, que devem ser compreendidos e seguidos rigorosamente por todas as pessoas cujas funções impliquem na presença nas áreas de produção e controle.
• A gestão deve promover os programas de higiene que devem ser amplamente discutidos durante as sessões de treinamento.
• Todo o pessoal deve passar por exame médico no momento da contratação, e após o primeiro exame médico, outros exames devem ser realizados quando necessário para assegurar o trabalho e a saúde pessoal.
• É de responsabilidade do fabricante prover instruções escritas para garantir que as condições de saúde de seus colaboradores que possam impactar na qualidade dos produtos sejam imediatamente informadas.
• Devem ser adotadas medidas para garantir que nenhuma pessoa afetada por uma doença infecciosa ou que tenha lesões abertas na superfície exposta do corpo seja envolvida na fabricação de medicamentos.
• Toda pessoa que entrar nas áreas de fabricação deve usar roupas protetoras adequadas às operações a serem executadas.
• É proibido comer, beber, mascar, fumar, ou armazenar alimentos, bebidas, materiais derivados do tabaco ou medicamentos de uso pessoal nas áreas de produção e armazenamento.
• Qualquer prática que não seja higiênica dentro das áreas de fabricação ou em qualquer outra área em que o produto possa ser adversamente afetado deve ser proibida.
• Deve ser evitado contato direto entre as mãos do operador e o produto exposto, assim como com qualquer parte do equipamento que entre em contato com os produtos.
• O pessoal deve ser instruído sobre a utilização das instalações para lavagem das mãos.
• Quaisquer requerimentos específicos para a fabricação de grupos especiais de produtos, por exemplo preparações estéreis, estão estabelecidos nas instruções normativas específicas.
• Os consultores devem ter instrução, treinamento e experiência adequados, para que estejam aptos a orientarem sobre o assunto para o qual foram selecionados.
• Os registros devem ser mantidos com informações sobre nome, endereço, qualificações e tipo de serviço prestado por consultores.