Préparations parentérales

Préparations Parenterales

• Les préparations parentérales sont des préparations stériles destinées à être administrées dans le corps humain ou animal
• Elles sont administrées par injection, perfusion ou implantation
• La pharmacopée européenne 10 2ME édition définit les préparations parentérales de cette façon
• Elles sont conçues pour éviter l'intestin
• Elles peuvent être liquides, semi-solides ou solides et contenir une ou plusieurs substances actives dans un véhicule approprié
• Les préparations liquides pour injection ou perfusion peuvent être des solutions, des dispersions colloïdales, des émulsions ou des suspensions
• Elles peuvent contenir des excipients appropriés pour ajuster la tonicité, stabiliser le pH, augmenter la solubilité et fournir des propriétés antimicrobiennes
• Les excipients ne doivent entrainer ni effet medicinal, toxicité, ni irritation locale
• Elles peuvent être en gel injectable, implant, poudre pour préparation injectable ou perfusion, préparation injectable ou préparation à diluer pour injection ou perfusion

Historique

• En 1616, mise en évidence de la circulation sanguine
• En 1843, Claude Bernard a pratiqué la nutrition parentérale chez l'animal par injection intraveineuse de solutions de sucre
• En 1850, première injection sous-cutanée (invention de la seringue hypodermique)
• À la fin du 19ème siècle, première administration intramusculaire
• 1855 : Fick crée la première membrane d’ultrafiltration (dé à coudre en céramique dans de la nitrocellulose en solution dans l’éther)
• 1860 : Louis Pasteur met au point des techniques de stérilisation (immersion dans l’eau bouillante) et découverte des conservateurs (chloroforme et acide salicylique)
• 1880 : Découverte de l’isotonicité
• 1884 : Construction du premier autoclave
• 1886 : Première ampoule de verre scellable à la chaleur
• 1896 : Première seringue en verre
• Au 20ème siècle, role des pyrogènes, génie pharmaceutique, industrialisation et maîtrise des procédés, formulations plus complexes, méthodes d’analyses plus performantes, réglementations sur la production et l’usage.

Préparations injectables

• Les solutions, émulsions ou suspensions injectables sont stériles
• Elles généralment sont en unidoses
• Sont préparées par mise en solution, émulsion ou dispersion des principes actifs et éventuellement des excipients dans l'eau pour préparations injectables, dans un liquide stérile non aqueux approprié, ou dans un mélange de ces deux liquides
• Les solutions injectables, examinées dans des conditions appropriées de visibilité, sont limpides et pratiquement exemptes de particules
• Les émulsions injectables ne présentent pas de signe de séparation des phases
• Les suspensions injectables peuvent présenter un sédiment, qu'il est facile de disperser par agitation
• Ce faisant, on doit obtenir une suspension suffisamment stable pour permettre l'administration de la dose voulue

Préparations pour perfusion

• Les préparations pour perfusion sont des solutions aqueuses ou des émulsions en phase aqueuse externe stériles, normalement isotoniques au sang
• Elles sont principalement faites pour être administrées en grand volume
• Les préparations à diluer pour injection ou pour perfusion sont des solutions stériles destinées à être injectées ou administrées par perfusion après dilution
• Elles sont diluées au volume prescrit avec un liquide spécifié, avant l'administration
• Les poudres pour injection ou pour perfusion sont des substances solides stériles, réparties dans leurs récipients définitifs; elles se dissolvent rapidement avec un liquide spécifié
• Les lyophilisats pour usage parentéral sont classés dans les poudres pour injection ou perfusion
• Après dilution, les deux dernières catégories doivent répondre aux exigences des préparations injectables ou des préparations pour perfusion intraveineuse

Gels injectables et implants

• Les gels injectables doivent être suffisamment visqueux pour garantir une libération modifiée des substances actives au lieu d'injection
• Les implants sont des préparations solides stériles d'une taille et d'une forme appropriées à l'implantation parentérale
• Ils assurent la libération des principes actifs sur une période étendue et sont conditionnés en récipients stériles individuels

Voies d'administration des préparations injectables

• Majeures: intraveineuse (IV), intramusculaire (IM), sous-cutanée (SC), intradermique (ID)
• Mineures: intra artérielle, intra articulaire, intrarachidienne, intracardiaque
• Les voies intra-vasculaires est intraveineuse et intra-artérielle
• Les voies extravasculaires est sous-cutanée, intramusculaire et intradermique

Intérêt d'une préparation injectable

• Rapidité d'action
• Absorption intégrale du médicament, particulièrement dans le cas de choc anaphylactiques et œdème de Quincke
• Possibilité de circonscrire le médicament à un territoire déterminé
• Permet apporter rapide et massif de liquide de perfusion pour la réhydratation des tissus
• Permet une administration de principe actif à courte demi-vie plasmatique
• Alternative à l'impossibilité d'utiliser la voie orale
• Eviter les actions secondaires des médicaments sur le système digestif et d'éliminer le dégoût dû à la saveur

Limitations d'une préparation injectable

• Méthode invasive et non «conviviale»
• Nécessité d’appareillage approprié et personnel compétent
• Effets douloureux
• Risques d’infection ou réactions locales
• Exigences particulières / stérilité, a وbsence de substances pyrogènes

Propriétés des préparations injectables

• Activité thérapeutique
• Indolore
• Innocuité
• Limpidité
• Neutralité
• Isotonie
• Stérilité
• Apyrogène

Limpidité

• Les solutions injectables examinées dans des conditions appropriées de visibilité doivent être limpides et exemptes de particules
• Le contrôle de limpidité concerne les solutions injectables et solutions pour perfusion
• On filtre
• La limite de contamination particulaire n'est pas spécifiée
• Solution pour dialyse péritonéale est un exemple, il y a des limites fixées pour des cas particuliers
• Le mirage, examen visuel sur toutes les ampoules ou flacons, suppose un personnel spécialement formé
• Des visionneuses peuvent être utilisées
• L'ampoule observée à travers une loupe se détache sur un fond de verre derrière lequel se trouve l'éclairage
• Dans un autre type le faisceau lumineux pénètre par le fond de l'ampoule qui est observée latéralement sur fond noir
• Le contrôle de la contamination particulaire se fait aussi par microscopie et méthodes optiques

Neutralité

• Le pH d'une préparation injectable doit être voisin du pH de l'organisme (7,35-7,40)
• Cependant, un pH voisin de 7 n'est toujours pas compatible avec la stabilité du principe actif, il faut donc trouver un compromis tolérable
• Exemples: préparation d'adrénaline (3,5 < pH < 4), préparation d'insuline (2,5 < pH < 3,5) et vitamine C (stable qu'à pH 5–6)
• Il faut donner la priorité de pH stabilité et au pH activité
• Les tissus de l'organisme tolèrent bien une injection de préparation ayant un pH de 4 à 10
• Les solutions tamponnées à un pH non physiologique sont moins bien tolérées
• Il est préférable de ne pas tamponner.
• S'il est absolument nécessaire de tamponner parce que la zone de pH de stabilité est très étroite, on aura recours à un mélange tampon à faible pouvoir tampon et à faible concentration
• Il faut contrôler le pH dans des grands volumes à perfuser
• Méthodes électro-métriques : utiliser un pH-mètre muni d'une électrode
• On mesure la quantité de NaCl ou d'HCI à ajouter au soluté étudié pour faire virer la couleur d'un indicateur coloré convenablement choisi
• Exemples de tampon : acétique, citrique, phosphorique, glutamique

Isotonie

• Les préparations injectables doivent avoir la même pression osmotique, donc la même concentration molaire
• La concentration isoosmotique est de 0,279 osmoles/l
• Si la solution est dite isotonie alors c'est est en équilibre avec le milieu interne des érythrocytes
• Il y a un ajustement hypotonique et hypertonique
• L'ajustement de l'isotonie est strictement nécessaire pour les préparations de grand volume (perfusion) ou injections dans le liquide céphalorachidien ( de petit volume)
• Le test à faire en 1er est ajout agent isotonisant pour ajuster isotonie.
• Utiliser la formule de Lumière et Chevrotier : soit X = (0,52 - D1) / D2
• D1 = abaissement du point de congélation de la solution à isotoniser
• D2 = abaissement du point de congélation de la solution à 1 % du corps isotonisant

Determination de la concentration isoosmotique

• Il vaut mieux déterminer d'abord l'abaissement du point de congélation car la pression osmotique varie avec le nombre de molécules dissoutes
• On mesure du Δt à l'aide d'un cryoscope de BECKMAN ou des osmomètres.
• L'ajustement est fonction de la voie d'administration
• Pour les préparations injectables hypertoniques, les dommages sont limités, il suffit de diluer la préparation avec de l'eau pour préparation injectable (ou solvant approprié).

Contrôle de l'isotonie

• Méthode d'étude hémolytique : Solution + sang défibriné, contact, centrifugation, mesure de la concentration en Hgb libéré et gamme étalon
• Méthode à l'hématocrite : volume occupé par les globules rouges par rapport à la quantité de sang total , contact sang et comparaison des volumes globulaires

Apyrogène

• Les pyrogènes ( endotoxine) provoquent par injection une brusque élévation de température
• Sont d'origine naturelle et viennent des bactéries gram-négatif
• Exemple: Proteus vulgaris et Pseudomonas aeruginosa
• Matières concernées: Solvant et matières premières ( PA et adjuvant; glucose, héparine, sérum ) et matériel et conditionnement
• Procèdes d'élimination: Adsorption, filtration, chauffage en milieu acide ou alcalin, traitement par les oxydants, passage sur une résine échangeuse d’ions
• Electro osmose(préparation d’eau apyrogène)
• Aucun des procèdes propose n’est universel, mais peut convenir dans des cas particulier (selon la sensibilité des matières premières)
• Après conditionnement et stérilisation, un lot reconnu pyrogène, n’est pas récupérable
• Essai chez le lapin : La température normale du lapin est voisine de 39 °C. Avant l'injection la température de l'animal doit être constante, elle ne doit pas s'écarter de plus de 0.5 °C en plus ou en moins de sa température moyenne, ni dépasser 39.6 °C. La solution à tester est portée à une température voisine de 37 °C
• Test de Limulus : met une goutte de ce réactif ( lysat de cellules sanguines d'un crabe d'Amérique) et une goutte du soluté à tester

Stérilité

• La stérilisation pouvoir garantir avec un risque maîtrisé l’absence de Microorganisme viable
• La technique de filtration sur membrane en ester de cellulose (0,20 ou 0,22 µm)
• Les milieux de culture dans laquelle on incube:
  • Thioglycolate de sodium (bactéries aérobies et anaérobies, à 30-35°C
  • Hydrolysat de caséine de soja :(bactéries aérobies, levures et moisissures, à 20-25°C

Formulation des préparations injectables

• Stable, efficace, innocuité (tolérance locale, action hémolytique)
• Démarches:
  • Choix de la forme galénique (solution, émulsion, poudre…)
  • Détermination de la formule qualitative et quantitative
  • Choix du véhicule, des adjuvants et des articles de conditionnement
  • Optimisation quantitative de la formule et définir les méthodes de controle, ainsi protocole de fabrication, et méthode de stérilisation finale

Véhicule

• Doit être compatible avec le/les principes actifs, demeurer liquide dans les conditions d’utilisation et être limpide
• Doit avoir un « pH »proche de « la neutralité »,ne doit pas présenter de toxicité ou être inflammable
• Solvants miscibles à l'eau ou pas; ils peuvent être à base huiles naturelles ou EPPI
• Solvants miscibles à l'eau ou pas; ils peuvent être à base huiles naturelles ou EPPI
• Les préparations peuvent sous formes huileuses, aqueuses, dispersée d’émulsions : Phase dispersée d’émulsions à phase continue aqueuse IV possible avec diamètre < 5 µm

Adjuvants

• Aident à solubilisation agents Isophorisant : à utiliser
• Les agents isophorisant: acide, base ou tampon
• les antioxydants : sont soit hydrosolubles ( le thiosulfate de Na, sulfite de Na, acide • ascorbique) soit liposolubles (Propyl gallate, hydroxyanisole Butyl, palmitate Ascorbyl, a- Tocopherol