Phases d'action des médicaments

Introduction

• La phase biopharmaceutique concerne la libération et la dissolution du médicament.
• La phase pharmacocinétique étudie le devenir du médicament dans l'organisme.
• La phase pharmacodynamique concerne l'action du médicament sur l'organisme.

La phase biopharmaceutique

• La libération est la mise à disposition du principe actif après l'administration extravasculaire d'une forme pharmaceutique solide.
• La libération peut être rapide pour les formes pharmaceutiques à libération rapide, ou lente pour les formes à libération prolongée.
• La dissolution est la dispersion du principe actif à l'état moléculaire dans un milieu aqueux.

Définition de l'absorption des médicaments

• L'absorption est le passage du médicament de son lieu d'administration à la circulation générale, en traversant des membranes biologiques.

Mécanismes d'absorption des médicaments

• a. Diffusion passive : c'est le cas le plus fréquent.
• Les substances liposolubles et non ionisées traversent plus facilement les membranes.
• Le processus suit le gradient de concentration et ne consomme pas d'énergie.
• La diffusion passive n'est pas spécifique à un médicament, n'est pas saturable et il n'y a pas de compétition.
• La diffusion passive dépend de la masse molaire de la substance.
• b. Diffusion facilitée : implique un transporteur membranaire, va dans le sens du gradient de concentration, mais plus rapide que la diffusion passive.
• La vitesse de passage n'est pas proportionnelle au gradient de concentration
• Le processus de diffusion facilitée est spécifique et saturable, et des phénomènes compétitifs peuvent se produire. Elle ne requiert cependant pas d'énergie.
• Un exemple est la résorption duodénale des ions Ca++.
• c. Transport actif
• Implique un transporteur membranaire et se fait contre le gradient de concentration (de faible à forte concentration).
• Nécessite un apport d'énergie fourni par l'hydrolyse de l'ATP.
• Le transporteur est saturable, spécifique à une substance et peut être sujet à compétition entre composés.
• Ce mécanisme existe pour certaines substances naturelles comme les vitamines, les acides aminés et les monosaccharides.
• Un médicament doit avoir une structure tridimensionnelle proche de ces composés pour utiliser ce mode de transport.
• Exemple : la méthyldopa et la vitamine B12.
• d. Autres mécanismes de passage membranaire
• Passage par pores (filtration) : concerne les petites molécules et nécessite un courant d'eau résultant d'une différence de pression et l'hydrosolubilité de la molécule (ex : eau et urée).
• Pinocytose et phagocytose : passage transmembranaire de grosses molécules dans des vésicules formées par invagination de la membrane plasmique.

Facteurs impliqués dans l'absorption transmembranaire

• Facteurs liés aux propriétés des médicaments.
• Barrières à franchir selon les voies d'administration.
• Facteurs liés au sujet.
• L'absorption n'est pas toujours nécessaire pour un effet thérapeutique (ex: topiques intestinaux).

Facteurs liés aux propriétés physico-chimiques des médicaments

• a1-État d'ionisation :
• Les médicaments sont soit des acides faibles, soit des bases faibles, caractérisés par leur pKa.
• L'état d'ionisation dépend du pH du milieu.
• Equation de Henderson-Hasselbalch :
• Pour un acide : PH = pKa + log ([forme ionisée] / [forme non ionisée])
• Pour une base : PH = pKa + log ([forme non ionisée] / [forme ionisée])
• Acide faible s'ionise plus en milieu alcalin ce qui limite son passage transmembranaire.
• Un acide faible peu ionisé en milieu acide, diffusera d'autant mieux que le pH est faible (ex : estomac).
• Base faible s'ionise plus en milieu acide ce qui limite son passage transmembranaire.
• Une base faible peu ionisée en milieu alcalin diffuse d'autant mieux que le pH est élevé (ex : intestin).
• a2- Caractère de solubilité :
• Hydrosolubilité : la substance doit être en solution pour être résorbée.
• Liposolubilité : permet de traverser la membrane lipidique par diffusion.
• Un état d'équilibre entre l'hydrosolubilité et la liposolubilité est nécessaire.
• a3 : Taille de la molécule :
• Plus la taille est petite, plus il y a d'agitation, plus la probabilité de transfert transmembranaire est grande.

Facteurs liés aux propriétés de la membrane et du milieu

• b1- Surface de contact : l'augmentation de la surface de contact membranaire augmente l'absorption (ex : muqueuse intestinale).
• b2- Épaisseur de la membrane : une diminution de l'épaisseur induit une augmentation de l'absorption.

Effet de premier passage

• Définition : Épuration partielle ou complète d'un médicament/xénobiotique qui se produit entre le site d'administration et la circulation systémique.
• Les trois organes majeurs impliqués : l'intestin, le foie et les poumons.
• On peut limiter cet effet par le choix de la voie d'administration.
• Voies d'administration et effet de premier passage :
• Orale : intestinal, hépatique, pulmonaire
• Rectale : hémorroïdales supérieures (hépatique, pulmonaire), hémorroïdales inférieures et moyennes (pulmonaire)
• IM, S/C, IV, sublinguale : pulmonaire
• IA, locale : absence

Phénomène d'efflux

• La glycoprotéine P est une pompe présente dans les membranes cellulaires qui expulse les substrats (dont des médicaments) hors de la cellule.
• Elle se trouve en grande quantité dans l'intestin, la barrière hémato-méningée, les voies biliaires, les tubules rénaux, etc.
• La glycoprotéine P est aussi présente en grande quantité dans certaines cellules cancéreuses, limitant l'efficacité des médicaments antitumoraux cytotoxiques et induisant une résistance à la chimiothérapie.

Notion de biodisponibilité

• Pourcentage de la dose administrée qui atteint la circulation générale et la vitesse à laquelle elle l'atteint.
• La biodisponibilité est spécifique à un médicament donné.
• Exemple : biodisponibilité = 60% signifie que 60% de la dose administrée est présente dans la circulation générale.
• La biodisponibilité résulte de plusieurs phénomènes : résorption, effets de premier passage, glycoprotéine P.
• Formule : F = f(1-E), où F est la biodisponibilité, f le facteur de résorption et E le facteur d'extraction.

Absorption selon les voies d'administration

• Muqueuses : gastro-intestinale, rectale, buccale, sphère ORL, respiratoire, conjonctive, génito-urinaire.
• Peau : voie percutanée.
• Sereuses
• Voies extravasculaires : IM, S/C.

Voies avec absorption

• A1. Voie orale : absorption par passage à travers la muqueuse digestive.
• Au niveau de la bouche : diffusion passive à travers la muqueuse buccale, surface faible, temps de contact court, quantités limitées.
• Au niveau de l'œsophage : assure le transit vers l'estomac.
• Au niveau de l'estomac :
• Lieu peu favorable (Epaisse muqueuse, Surface de contact faible, Faible vascularisation, Temps de contact faible, pH acide: 1,5 à 3,5, Dégradation de certains composés (ex péni G)- Forme Gastro-R)
• Lieu favorable: Pour les médicaments acides faibles (forme non ionisée, liposoluble +++)
• Au niveau de l'intestin grêle:
• Lieu très favorable (Surface, longueur élevées (villosités), Forte vascularisation, pH 5 à 8: favorise la forme non ionisée., Transporteurs actifs, Bile: accroît la solubilisation des PA.)
• Pour les médicaments bases faibles (forme non ionisée liposoluble +++) et acides faibles.
• Au niveau du colon:
• Faible surface d'échange (pas de villosités);
• ABSORPTION PLUS LENTE !

Facteurs influençant l'absorption par voie orale

• Caractéristiques du médicament : solubilité, degré d'ionisation (pKa), poids moléculaire, substrat de transporteurs (P-gp), formulation galénique.
• Caractéristiques de l'individu : pH digestif, vitesse de vidange gastrique/transit, prise d'aliments/médicaments concomitants, débit sanguin, états pathologiques du tube digestif.
• A2. Voie rectale :
• Le rectum est très vascularisé, mais dépourvu de villosités et d'enzymes. L'absorption est passive et irrégulière avec une biodisponibilité variable.
• A3. Muqueuse buccale :
• Action locale sur les lésions de la muqueuse buccale.
• Absorption rapide (riche vascularisation, pH faiblement acide, faible épaisseur de l'épithélium) avec un effet général (voie sublinguale en évitant le suc digestif et le barrage hépatique.
• Exemple: La trinitrine employée dans l'angine de poitrine.
• A4. Muqueuses ORL :
• Nasale : action locale (décongestionnant nasal) ou générale (desmopressine pour le diabète insipide), absorption rapide et pas d'effet de premier passage hépatique.
• Auriculaire : traitement local, action systémique non recherchée.
• A5. Muqueuses respiratoires :
• Résorption+++ (trachée + alvéoles), grande surface d'échange.
• Action locale ou générale.
• La taille est dépendante de la taille des particules, débit sanguin, états physiopathologiques
• absorption favorisée par une grande surface d’échange alvéolaire, un débit sanguin intense et une épaisseur réduite de l'épithélium, en évitant le foie.
• Taille des particules entre 0,2 et 2µm → alvéoles → passe dans sang / Aérosols > 3µm → ne passe pas → action locale.
• A6. Muqueuse oculaire :
• Action locale (cornée, conjonctive paupière)
• Action locorégionale (Musculature de l'oeil)
• A7. Muqueuses génitales :
• Voginale : A visée locale et Résorption : rare et faible

B. Peau

• Voie percutanée. Essentiellement par diffusion passive.
• La vitesse d'absorption est fonction du site d'application (épaisseur, vascularisation) et de l'état de la peau (hydratation, lésions).
• l'Hydratation et les lésions augmentent l'absorption.
• Exemple : Patch: nicotine
• Action prolongée des médicaments ce qui permet d'éviter l'Effet de Premier Passage Hépatique (EPPH)

C. Sereuses

• Visée locale chez l'homme.
• Résorption possible
• Vitesse de résorption équivalente à une injection intraveineuse (IV) si intra-péritonéale.

D. Voies extravasculaires

• Résorption rapide par diffusion passive
• La rapidité de la résorption dépend de la vascularisation au site d'injection et de la liposolubilité
• D1. Intra-musculaire : absorption par diffusion passive, favorisée par une forte vascularisation, et accélérée par vasodilatation chimique ou mécanique.
• D2. Sous-cutanée : absorption irrégulière et plus lente que l'IM, diffusion passive pour les solutions aqueuses, et pinocytose pour les solutions huileuses. La vitesse d'absorption augmente avec la vasodilatation ou diminue avec les vasoconstricteurs et les formes retard.

Voies court-circuitant la phase d'absorption

• Intraveineuse, intra-artérielle, intracardiaque, intra-osseuse, et péridurale.

Conclusion

• L'absorption est la première étape de l'ADME.
• Elle détermine la quantité de médicament qui passe dans le sang (biodisponibilité).
• Elle peut être modifiée par plusieurs facteurs.
• Un bon choix de la voie d'administration assure un effet pharmacologique optimal.