Pharmakologie, UAWs und mehr

Themenübersicht

• Es werden Grundlagen, unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW), Post Authorisation Safety Studies (PASS) und zugehörige Aspekte behandelt

Pharmakologie

• Pharmakologie ist die Wissenschaft von Wechselwirkungen zwischen Stoffen und Lebewesen
• Pharmakodynamik beschreibt, was ein Arzneimittel mit dem Körper macht, also die Wirkung am Wirkort
• Pharmakokinetik beschreibt, was der Körper mit dem Arzneimittel macht, einschließlich Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination (ADME-Konzept)
• Pharmakovigilanz ist die fortlaufende Überwachung der Sicherheit von Arzneimitteln, um unerwünschte Wirkungen zu entdecken, zu beurteilen und Risikominimierungsmaßnahmen zu ergreifen

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW)

• UAW sind unbeabsichtigte, schädliche Wirkungen eines Arzneimittels, die über die beabsichtigte Hauptwirkung hinausgehen
• UAW können als unerwünschte Arzneimittelwirkung (UAW), Nebenwirkung (NW), Schadwirkung oder Störwirkung bezeichnet werden
• Der § 4 Abs. 13 AMG definiert: Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein Arzneimittel
• Schwerwiegende Nebenwirkungen sind lebensbedrohlich, machen eine stationäre Behandlung notwendig, führen zu bleibender Behinderung oder kongenitalen Anomalien
• Unerwartete Nebenwirkungen weichen in Art, Ausmaß oder Ergebnis von der Fachinformation ab

Pathomechanismen von UAW

• Bei der primären Pharmakodynamik adressiert das Arzneimittel das beabsichtigte Ziel und wirkt dort
• Die Normalisierung des pathologischen Zustandes kann unerwünschte Reaktionen auslösen
• Beispiele: Müdigkeit durch blutdrucksenkende Mittel, imperativer Harndrang durch Diuretika
• Bei der sekundären Pharmakodynamik adressiert das Arzneimittel unbeabsichtigte Ziele
• Beispiele: Bronchokonstriktion durch Betablocker, Obstipation durch Opiod-Rezeptoren
• Toxikologisch verursachte UAW sind dosisabhängig, z.B. akute oder chronische Toxizität infolge Kumulation
• Beispiele: Akute Toxizität von Insulin bei Überdosierung, Kardiotoxizität von 5-FU
• Allergische UAW sind dosisunabhängig und erfordern meist eine vorherige Sensibilisierung
• Immunologisch vermittelte Reaktionen können IgE- oder T-Zell-vermittelt sein
• Beispiele: Urtikaria (Sofortreaktion), Vaskulitis, Ekzeme
• Pseudoallergische UAW ähneln allergischen, sind aber nicht immunologisch vermittelt
• Die Histaminfreisetzung erfolgt durch Aktivierung von Mastzellen, keine Sensibilisierung nötig
• Beispiele: NSAR wie ASS, Röntgenkontrastmittel

Regulatorische Grundlagen

• Es gibt Hard Law (Muss eingehalten werden) und Soft Law (Sollte eingehalten werden)
• EU-Verordnungen bilden die oberste Ebene, gefolgt von nationalen Gesetzen und Verordnungen
• Leitlinien und Empfehlungen der EU-Kommission oder nationaler Behörden sind als Soft Law einzuordnen
• Relevante EU-Rechtsvorschriften umfassen EU-Verträge, Verordnungen (z.B. EMA Zulassung, klinische Prüfungen) und Richtlinien (Zulassungen, Pharmakovigilanz)

ICH-Guidelines zu Drug Safety

• ICH-Guidelines standardisieren Definitionen und Vorgehensweisen im Bereich der Arzneimittelsicherheit
• Dazu gehören Aspekte wie klinisches Sicherheitsdatenmanagement, Meldung von Einzelfällen, regelmäßige Sicherheitsberichte und Pharmakovigilanzplanung

Good Pharmacovigilance Practice (GVP)

• GVP umfasst Maßnahmen zur Erleichterung und Harmonisierung der Pharmakovigilanz in der EU
• GVP gilt sowohl für Zulassungsinhaber als auch für Arzneimittelzulassungsbehörden
• GVP-Module umfassen Aspekte der Pharmakovigilanzsysteme, Risikomanagement und Sicherheitskommunikation
• Es gibt spezifische Module für Post-Authorisation Safety Studies (PASS)

Pharmakovigilanz in klinischen Prüfungen

• Die Regelungen zur Pharmakovigilanz in klinischen Prüfungen basieren auf den "Clinical Trial Regulations" (CTR)

Definitionen

• Eine Nebenwirkung ist eine Reaktion auf ein Arzneimittel, die schädlich und unbeabsichtigt ist
• Ein unerwünschtes Ereignis (Adverse Event, AE) ist ein nachteiliges medizinisches Vorkommnis bei einem Prüfungsteilnehmers, ohne zwingenden Kausalzusammenhang
• Ein Treatment Emergent Adverse Event (TEAE) tritt nach Beginn der Behandlung mit dem Prüfpräparat auf
• Serious Adverse Event (SAE) ist ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis
• Serious Adverse Reaction (SAR) ist eine schwerwiegende Nebenwirkung
• SUSAR (Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction) ist eine vermutete, unerwartete, schwerwiegende Nebenwirkung

Beziehungen zwischen AE, SAE, SAR und SUSAR

• Eine Adverse Reaction (AR) ist ein AE, bei dem ein kausaler Zusammenhang mit dem Prüfpräparat vermutet wird
• Ein SAE ist ein AE, das schwerwiegend ist
• Ein SAR ist ein SAE, bei dem der Verdacht auf einen kausalen Zusammenhang mit dem Prüfpräparat besteht
• Ein SUSAR ist ein SAR, der in dieser Form unerwartet ist und somit nicht mit den vorliegenden Informationen zum Prüfpräparat (Reference Safety Information, RSI) übereinstimmt

PV-Meldepflichten in klinischen Prüfungen

• Der Prüfer muss SAEs innerhalb von 24 Stunden an den Sponsor melden
• Der Sponsor muss SUSARs innerhalb von 15 (7) Tagen an die EU-Pharmakovigilanz-Datenbank melden
• Es gibt eine verkürzte Frist von 7 Tagen bei tödlichen oder lebensbedrohlichen SUSARs

SAE/SAR Definition in der ICH E2A Guideline

• Ein schwerwiegendes unerwünschtes Ereignis (SAE) ist jede unerwünschte medizinische Begebenheit
• es ist Lebensbedrohlich, führt zu Tod, Krankenhausaufenthalt oder dauerhafter Invalidität
• oder es ist Kongenital

Voraussetzungen für ein SUSAR

• Der drei Algorithmen zur Beurteilung umfassen Assessment of seriousness, Assessment of causality, Assessment of expectedness

Kausalitätsbewertung

• Unerwartete SARs (SUSARs) müssen innerhalb von 7/15 Tagen gemeldet werden, während unerwartete SAEs ohne Zusammenhang zum Prüfpräparat nicht an EV CTM gemeldet werden müssen
• Die Naranjo ADR-Wahrscheinlichkeitsskala und der WHO-UMC-Algorithmus sind zur Algorithmen zur Kausalitätsbewertung

NARANJO ADR PROBABILITY SCALE

• Zur Beurteilung des wahrscheinlichen Kausalzusammenhangs zu einer Reaktion
• Die Fragen werden mit Ja/Nein beantwortet (+1, -1, 0), die Gesamt Punktzahl wird zur Bewertung des Kausalzusammenhangs genutzt
• Scoring: >9 = definitive A(D)R; 5–8 = probable A(D)R; 1–4 = possible A(D)R; 0 = doubtful A(D)R

WHO-UMC CAUSALITY ASSESSMENT SYSTEM

• Entwicklung: Von europäischen PV-Zentren um Kausalitätsbeurteilung zu vereinheitlichen
• Verwendung: Zum Harmonisierung des Kausalitätsassements von Nebenwirkungen
• Bewertungskriterien: gestufte Skala mit 6 Ausprägungen