Pharmacodynamie : Mécanismes d'action des médicaments

Les médicaments interagissent avec les récepteurs pour déclencher des mécanismes de signalisation intracellulaire, produisant un effet pharmacologique.

Cet effet peut se manifester au niveau cellulaire, d'un organe ou de l'organisme entier (par exemple, modification de la pression artérielle).

L'effet pharmacologique du médicament peut être thérapeutique ou indésirable.

Définitions

La pharmacodynamie étudie les moyens pharmacologiques et les mécanismes d'action des médicaments.

La pharmacométrie étudie la pharmacologie clinique quantitative pour mesurer l'amplitude de l'effet pharmacologique. Son objectif est de déterminer les doses optimales pour assurer efficacité et sécurité.

Un ligand est toute substance capable de se lier à un récepteur.

L'affinité est la capacité d'un ligand à se lier à un récepteur.

L'activité intrinsèque est la capacité d'un ligand à produire un effet pharmacologique après sa fixation au récepteur.

Un agoniste est une substance ayant une affinité pour un récepteur et une activité intrinsèque.

Un antagoniste est une substance ayant une affinité pour un récepteur, mais sans activité intrinsèque.

La spécificité se définit comme la capacité des médicaments à se fixer sur des sites spécifiques, généralement en nombre limité.

La sélectivité est une affinité marquée pour un type de récepteur par rapport à un autre.

Théorie de L'occupation des Récepteurs

Le médicament se lie aux récepteurs selon la loi d'action de masse.

L'effet pharmacologique est proportionnel au pourcentage de récepteurs occupés.

L'équation est : Kd = [M][R] / [MR].

Courbe Dose/Effet

En pratique, il est préférable d'administrer la plus forte dose ayant un effet thérapeutique avec peu d'effets indésirables.

L'effet pharmacologique maximal est théoriquement atteint lorsque tous les récepteurs sont occupés, ce qui n'est pas toujours le cas grâce à l'amplification du signal.

Exemple d'amplification du signal : un récepteur peut stimuler plusieurs protéines G, une protéine G peut stimuler plusieurs effecteurs, et un effecteur peut être stimulé par plusieurs protéines G.

Notions Quantitatives de Pharmacodynamie

L'analyse de l'effet d'un agoniste est réalisée par l'étude de la réponse pharmacologique (% d'effet) aux doses croissantes de l'agoniste, effectuée sur un organisme entier, un organe isolé ou des cultures cellulaires.

Notion d'efficacité

L'activité intrinsèque exprime l'efficacité d'un agoniste : plus elle est élevée, plus l'agoniste est efficace.

Agoniste entier : réponse complète (100%), activité intrinsèque = 1.

Agoniste partiel : réponse partielle (entre 0 et 100%), activité intrinsèque entre 0 et 1.

Notion de Puissance

La puissance d'un agoniste est inversement proportionnelle à l'A50 ou CE50 (concentration donnant 50% de l'effet). Plus la A50 est petite, plus l'agoniste est puissant.

La dose d'un médicament doit être suffisante pour atteindre des concentrations de l'ordre de la CE50 pour un bon effet pharmacologique.

La CE50 reflète la puissance du principe actif.

Paramètres Pharmacodynamiques

A50 = CE50

pD2 = - log [A50] (C molaire)

Plus pD2 est élevé, plus le médicament est puissant.

Analyse de l'Effet d'un Antagoniste

Réalisée par l'étude de la réponse pharmacologique (% d'effet) aux doses croissantes de l'agoniste en présence d'une dose unique connue de l'antagoniste.

La courbe dose/effet est déplacée vers la droite par un facteur X, nécessitant d'augmenter les concentrations de l'agoniste pour obtenir le même effet.

Notion de Compétition

Un couple agoniste/antagoniste peut se comporter de façon compétitive ou non.

En cas de compétitivité, la courbe de l'agoniste est déplacée vers la droite ; la puissance est réduite mais l'efficacité reste inchangée.

En cas de non compétitivité, l'efficacité et la puissance sont réduites.

Notion de Réversibilité

L'antagonisme peut être réversible ou non. En cas de réversibilité, l'antagonisme est surmontable par une forte concentration en agoniste.

Paramètres Pharmacodynamiques

X : Dose ratio = [AB]/[A], où [AB] est la CM de l'agoniste en présence de l'antagoniste et [A] est la CM de l'agoniste en absence de l'antagoniste pour un même effet. La dose ratio X correspond au facteur de déplacement de la courbe.

PA2 = - log CM d'antagoniste qui nécessite de doubler celle de l'agoniste pour avoir le même effet.

PA2 correspond à la dose de l'antagoniste qui donne un ration X de 2. Elle peut être calculée par la formule suivante : PA2 = PAX +log (x-1) où :

PAX = - log CM de l'antagoniste (concentration étudiée lors de l'expérimentation).

CI50 : CM d'antagoniste inhibant 50% de la liaison de l'agoniste.

Différents types d'antagonismes

Antagonisme compétitif : fixation de l'antagoniste sur le site de liaison de l'agoniste, réversible et surmontable par de fortes concentrations d'agoniste.

Antagonisme non compétitif : fixation de l'antagoniste sur un site de liaison distinct de celui de l'agoniste, irréversible et non surmontable par une forte concentration en agoniste.

Antagonisme fonctionnel : fixation de deux agonistes sur des récepteurs distincts aboutissant à des effets opposés.

Antagonisme chimique : interaction chimique de l'agoniste avec l'antagoniste indépendamment de toute interaction avec le récepteur.

Antagonisme allostérique : inhibition de l'effet d'un médicament par un autre par simple effet allostérique.

Régulation des Récepteurs

UP » régulation : Surexpression des récepteurs suite à une inhibition prolongée, causant une hyperréactivité avec risque de phénomène de rebond à l'arrêt du médicament bloqueur, nécessitant un arrêt progressif en réduisant les doses par paliers.

Down régulation : Diminution du nombre de récepteurs suite à une stimulation prolongée, causant une tachyphylaxie si le phénomène survient rapidement, ou une tolérance s'il survient progressivement.

Notion de Relation Structure Activité

Les médicaments à action spécifiques portent dans leur structure un fragment indispensable à leur activité appelé pharmacophore.

Lors du développement des médicaments, le pharmacophore doit être conservé pour garder la même activité.

Le reste de la structure peut être modifié pour moduler l'intensité de l'activité, améliorer le profil pharmacocinétique ou limiter les effets indésirables.

Exemples : chaîne aminoalcool pour les β bloquants, cycle stéroïde pour les hormones, groupements NO pour les dérivés nitrés.