Pharmacie, 3e année : Métabolisme des médicaments

• Le métabolisme des médicaments est un sujet abordé en 3ème année de pharmacie.

Le Plan

• Introduction au métabolisme.
• Définition du métabolisme.
• Localisation du métabolisme dans le corps.
• Intérêt du métabolisme pour l'élimination des médicaments.
• Conséquences du métabolisme sur l'activité des médicaments.
• Description des voies métaboliques, incluant les réactions de type I et II
• Effet du premier passage.
• Facteurs qui modifient le métabolisme des médicaments comme des inducteurs enzymatiques.

Introduction

• Suite à l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination composent le devenir d'un médicament dans l'organisme.
• L'effet de premier passage (EPP) est un phénomène crucial.
• Le métabolisme, impliquant principalement le foie, est un processus clé dans ce devenir.
• L'élimination complète le cycle en retirant le médicament du corps.

Définition du Métabolisme (Biotransformation)

• C'est la transformation d'un médicament par une enzyme en métabolites.
• Un médicament actif peut être transformé, par le biais d'enzymes, en métabolites actifs, inactifs, ou toxiques.

Lieu du Métabolisme

• Le métabolisme des médicaments se produit dans plusieurs organes, notamment le cerveau, les poumons, le foie (+++), les reins, le tube digestif et la peau.
• Le foie est le principal site du métabolisme grâce à son équipement enzymatique riche et varié.
• Le Le foie reçoit un débit sanguin de 1,5 L/min.
• Le métabolisme se produit dans différentes parties de la cellule : le réticulum endoplasmique (RE), les mitochondries, la membrane nucléaire et le cytoplasme.

Intérêt du Métabolisme

• Le métabolisme diminue la liposolubilité et augmente l'hydrosolubilité des substances.
• Cela transforme les substances en composés plus polaires, facilitant leur élimination de l'organisme.
• Les substances très lipophiles ont tendance à s'accumuler dans les graisses.
• Les substances hydrophiles ont une élimination urinaire.

Conséquences du Métabolisme

• Un métabolite inactif peut être formé à partir d'une molécule active, comme le phénobarbital transformé en hydroxyphénobarbital.
• Un métabolite actif peut être formé d'une molécule initialement inactive, comme la spironolactone transformée en conrénone.
• Un métabolite actif peut être formé d'une molécule elle-même active, comme la carbamazépine transformée en époxycarbamazépine.
• Un métabolite toxique peut être formé d'une molécule active, comme le paracétamol transformé en N-acétyl-p-benzoquinone imine (NAPQI).

Les Voies Métaboliques

• Les molécules apolaires liposolubles ont une élimination difficile quand elles atteignent le foie, qui est la cible des approches métaboliques.
• Les métabolites polaires hydrosolubles ont une élimination facile.
• La phase I est celle de la fonctionnalisation.
• La phase II est celle de la conjugaison.

Les Réactions de Phase I

• Elles modifient la structure primaire de la drogue, en donnant naissance à des métabolites actifs, inactifs ou toxiques.
• Elles aboutissent à la formation de métabolites à groupements polaires.
• Elles visent à créer sur les molécules des sites de conjugaison.
• Les réactions de phase I incluent l'oxydation, la réduction et l'hydrolyse.

R° d'Oxydation

• C'est la réaction la plus importante de la phase I.
• Les enzymes impliquées sont les mono-oxygénases, principalement réparties dans le RE du foie, mais aussi dans d'autres tissus.
• Les mono-oxygénases impliquent les cytochromes P450 (CYP 450).
• Les cytochromes P450 sont divisés en familles, sous-familles, et gènes(ex: CYP 3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP1A2).

Rº de Réduction

• Les réactions de réduction sont peu courantes.
• Elles impliquent des composés possédant des fonctions susceptibles d'être réduites : aldéhydes, cétones, composés nitrés (-NO2), composés azotés.
• Les enzymes sont des réductases.
• Exemple : la transformation de la prednisone en prednisolone.

R° d'Hydrolyse

• De nombreux médicaments contiennent des liaisons sensibles à l'hydrolyse, comme les esters, les amides et les composés phosphorés.
• Les tissus des mammifères, y compris le plasma, contiennent de grandes quantités d'estérases non spécifiques et d'amidases qui catalysent ces hydrolyses.
• Exemple: l'aspirine est hydrolysée en acide salicylique et acide acétique.

Les Réactions de Phase II

• Dans cette phase, il y a rattachement de petites molécules polaires endogènes (acide glucuronique, sulfate, aminoacides) au médicament.
• Le médicament peut également se rattacher aux métabolites de la phase I.
• Les réactions sont catalysées par des transférases spécifiques et nécessitent un apport énergétique (ATP).
• Les métabolites produits sont souvent inactifs, plus solubles dans l'eau et rapidement excrétés.
• Les réactions de phase II incluent la glucuroconjugaison, la sulfoconjugaison, l'acétylation, la conjugaison avec des acides aminés (glycine, glutamine), la N-transméthylation, et la conjugaison avec le glutathion.

Exemples de Réactions de Phase II

• Glucuroconjugaison: L'enzyme impliquée est l'UDP glucuronyl-transférase (enzyme microsomale).
• Sulfoconjugaison: L'enzyme impliquée est la sulfotransférase et se fait avec les stéroïdes.
• Acétylation: L'enzyme est la N-acétyle-transférase, comme pour l'isoniazide.
• Conjugaison avec des acides aminés: Principalement la glycine, la glutamine.
• Les enzymes impliquées sont la glycine N-acétyltransférase et la glutamine N-acétyltransférase.
• N-transméthylation: L'enzyme impliquée est la méthyltransférase avec de la morphine.
• Conjugaison avec le glutathion: L'enzyme est la glutathion-S-transférase avec du paracétamol.

Effet du Premier Passage (EPP)

• L'EPP consiste en une perte de médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale et son premier contact avec l'organe responsable de sa biotransformation.
• Il existe l'effet du premier passage intestinal (EPPI), hépatique (EPPH), et pulmonaire (EPPP).

EPP et Voies d'Administration

• Voie orale: intestinal, hépatique, pulmonaire.
• Voie rectale: les veines hémorroïdales inférieures et moyennes drainent vers la circulation pulmonaire; les veines hémorroïdales supérieures drainent vers le foie et les poumons.
• Voie intraveineuse (I.V), intramusculaire (I.M), sous-cutanée (S/C): pulmonaire.
• Voie locale ou intra-artérielle (I.A): absence d'EPP.

Facteurs Modifiant le Métabolisme

• Sont intrinsèques (âge, sexe, constitution génétique, état pathologique) ou extrinsèques (facteurs pharmacodynamiques et biochimiques).

Facteurs Intrinsèques

• Âge: Les nouveau-nés ont une immaturité de l'équipement enzymatique qui conduit à un ralentissement de l'activité métabolique. Les sujets âgés ont une diminution de l'activité métabolique.
• Sexe: Les femmes présentent généralement un métabolisme plus faible que celui des hommes.
• Constitution génétique: activité de certaines voies métaboliques est contrôlée génétiquement et l'efficacité du métabolisme varie selon les individus.
• Exemple : l'acétylation de l'isoniazide (antituberculeux) liée à l'appartenance ethnique du malade (acétyleurs lents ou rapides). Les asiatiques (race jaune) sont des acétyleurs rapides, tandis que les européens (race blanche) sont des acétyleurs lents.
• Facteurs pathologiques: L'insuffisance hépatique (IH) réduit l'activité hépatocytaire, diminuant l'EPPH et augmentant la concentration plasmatique des médicaments avec risque de surdosage. L'insuffisance cardiaque (IC) limite le flux sanguin arrivant au foie, altérant les capacités métaboliques.

Facteurs Extrinsèques

• Facteurs pharmacodynamiques: La voie d'administration influence la quantité de médicament métabolisé (plus de métabolites par voie orale qu'intraveineuse).
• Une dose élevée peut saturer certaines voies métaboliques.
• Facteurs biochimiques (IAM): Ils comprennent l'induction et l'inhibition enzymatique.
• Induction enzymatique: induit une activité enzymatique augmentée menant potentiellement à des effets thérapeutiques accrus, une durée d'effet thérapeutique raccourcie, ou des effets indésirables.
• Inhibition enzymatique: concentration augmentée en plus d'une demi-vie plasmatique augmentée et ralentissement de la formation de métabolites menant potentiellement un diminution de l'effet thérapeutique ou une toxicité.
• L'activité des enzymes de la biotransformation des médicaments peut être augmentée (induite) ou diminuée (inhibée) par des substances chimiques ou des médicaments.
• Les inducteurs enzymatiques augmentent l'activité des enzymes, comme le phénobarbital (anticonvulsivant).
• Les inhibiteurs enzymatiques diminuent l'activité des enzymes, comme la cimétidine (antihistaminique H2).

Exemples d'Interactions

• L'induction enzymatique avec le millepertuis et la rifampicine peut accélérer l'élimination de la cyclosporine, nécessitant d'augmenter la dose pour éviter le rejet.
• L'inhibition enzymatique avec les statines, comme la simvastatine, peut augmenter le taux plasmatique des statines, augmentant le risque de rhabdomyolyse, surtout avec le kétoconazole, l'itraconazole, l'érythromycine, le diltiazem, ou le pamplemousse.

Médicaments Modifiant l'Activité Enzymatique

• Médicaments inducteurs enzymatiques: Barbituriques (phénobarbital), phénytoïne, primidone, rifampicine, carbamazépine, griseofulvine.
• Médicaments inhibiteurs enzymatiques: Cimétidine, chloramphénicol, disulfirame, isoniazide, macrolides, antifongiques azolés.

Conclusion

• Le métabolisme joue un rôle essentiel dans l'élimination des médicaments de l'organisme.
• Il transforme les principes actifs liposolubles en molécules hydrosolubles, facilitant leur élimination par l'urine, la bile ou la salive.
• Le métabolisme peut varier, nécessitant la connaissance des inducteurs et inhibiteurs enzymatiques, ainsi que des ajustements de posologie et un suivi thérapeutique.
• Le métabolisme conditionne la voie, le rythme d'administration et la posologie pour éviter ou maîtriser les interactions médicamenteuses.