Oxidatieve Stress en Ziekte van Parkinson

Oxidatieve Stress en Parkinson

• Oxidatieve stress speelt een significante rol bij de achteruitgang van dopaminerge neuronen bij de ziekte van Parkinson (PD).
• Verstoringen in het fysiologische onderhoud van het redoxpotentieel in neuronen verstoren biologische processen, wat leidt tot celdood.
• Er is bewijs voor oxidatieve en nitratieve schade aan belangrijke cellulaire componenten in de substantia nigra bij PD.
• Bronnen en mechanismen voor de generatie van reactieve zuurstofspecies (ROS) omvatten het metabolisme van dopamine, mitochondriale disfunctie, ijzer, neuro-inflammatoire cellen, calcium en veroudering.
• PD-veroorzakende genproducten zoals DJ-1, PINK1, parkin, alfa-synucleïne en LRRK2 beïnvloeden op complexe manieren de mitochondriale functie, wat leidt tot verhoogde ROS-generatie en gevoeligheid voor oxidatieve stress.
• Cellulaire homeostatische processen, waaronder het ubiquitine-proteasoom systeem en mitofagie, worden beïnvloed door oxidatieve stress.
• Het samenspel tussen deze mechanismen draagt bij aan neurodegeneratie bij PD in een vicieuze cirkel, waarbij primaire beledigingen leiden tot oxidatieve stress, die belangrijke cellulaire pathogene eiwitten beschadigt, wat op zijn beurt meer ROS-productie veroorzaakt.
• Dierlijke modellen van PD hebben inzicht gegeven in de moleculaire pathways van neuronale degeneratie en onbekende mechanismen belicht waarmee oxidatieve stress bijdraagt aan PD.
• Therapeutische pogingen om de algemene staat van oxidatieve stress in klinische onderzoeken aan te pakken, hebben geen invloed gehad op de ziekteprogressie.
• Nieuwe kennis over de specifieke mechanismen gerelateerd aan PD-genproducten die de ROS-productie moduleren en de reactie van neuronen op stress, kan nieuwe gerichte benaderingen bieden voor neuroprotectie.

Bewijs voor Oxidatieve Schade bij PD

• Het verlies van dopaminerge neuronen in de substantia nigra pars compacta (SNpc) is verantwoordelijk voor de motorische symptomen van PD.
• Oxidatieve schade en mitochondriale disfunctie dragen bij aan de gebeurtenissen die leiden tot de degeneratie van dopaminerge neuronen.
• Postmortem hersenanalyses tonen verhoogde niveaus van 4-hydroxyl-2-nonenal (HNE), een bijproduct van lipideperoxidatie, carbonylmodificaties van oplosbare eiwitten en DNA- en RNA-oxidatieproducten 8-hydroxy-deoxyguanosine en 8-hydroxy-guanosine.
• Dierlijke modellen die de motorische aspecten van PD nabootsen met toxines die oxidatieve stress veroorzaken, ondersteunen de link tussen oxidatieve stress en dopaminerge neuronale degeneratie, waaronder 1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine (MPTP), rotenon, 1, 1'-dimethyl-4, 4'-bipyridinium dichloride (paraquat) en 6-hydroxydopamine (6-OHDA).
• Oxidatieve stress is ook geassocieerd met andere neurodegeneratieve aandoeningen zoals de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Huntington en amyotrofische laterale sclerose.

Reactieve Zuurstofspecies (ROS) en Reactieve Stikstofspecies (RNS)

• Oxidatieve stress definieert een onevenwicht tussen de geproduceerde niveaus van reactieve zuurstofspecies (ROS) en het vermogen van een biologisch systeem om de reactieve tussenproducten te ontgiften, waardoor een gevaarlijke staat ontstaat die bijdraagt aan cellulaire schade.
• ROS kunnen worden gegenereerd via directe interacties tussen redox-actieve metalen en zuurstofspecies via reacties zoals de Fenton- en Haber-Weiss-reacties, of door indirecte pathways waarbij de activering van enzymen zoals stikstofmonoxidedynthase (NOS) of NADPH-oxidasen betrokken is.
• De chemische oorsprong van de meeste vrije radicalen vereist de activering van moleculaire zuurstof.
• Voorbeelden van ROS zijn het superoxide anion-radicaal (O22−), hydroxylradicaal (OH) en waterstofperoxide (H2O2).
• Superoxide anion, dat voornamelijk wordt geproduceerd door mitochondriale complexen I en III van de elektronentransportketen, is zeer reactief en kan gemakkelijk het binnenste mitochondriale membraan passeren, waar het kan worden gereduceerd tot H2O2.
• Naast dat het wordt geproduceerd door mitochondria, kan H2O2 ook worden gegenereerd door peroxisomen.
• Peroxisomen bevatten catalase, H2O2 wordt omgezet in water, waardoor de ophoping ervan wordt voorkomen.
• Wanneer peroxisomen echter beschadigd zijn en hun enzymen worden down-gereguleerd, komt H2O2 vrij in het cytosol, waar het bijdraagt aan oxidatieve stress.
• In aanwezigheid van gereduceerde metalen zoals ferro-ijzer (Fe2+) kan H2O2 door de Fenton-reactie worden omgezet in het zeer reactieve hydroxylradicaal, het meest schadelijke van alle ROS.
• Naast ROS is er ook bewijs voor de betrokkenheid van reactieve stikstofspecies (RNS) bij het mediëren van nitrosatieve stress.
• RNS worden gegenereerd door de snelle reactie van superoxide met stikstofmonoxide (NO), wat resulteert in de productie van grote hoeveelheden peroxynitriet (ONOO.−).
• NO wordt geproduceerd door NO-synthase (NOS), dat drie isovormen heeft, endotheliale NOS (eNOS), neuronale NOS (nNOS) geïdentificeerd in neuronen en induceerbare NOS (iNOS) geïdentificeerd in gliacellen.
• NO komt voor in cellen en in de extracellulaire ruimte rond dopaminerge neuronen, geproduceerd door nNOS of iNOS.
• Bij gliose kunnen geactiveerde gliacellen die iNOS tot expressie brengen bijdragen aan verhoogde NO-niveaus.
• NO remt verschillende enzymen, waaronder complexen I en IV van de mitochondriale elektronentransportketen, wat leidt tot ROS-generatie.
• Het reageert ook met eiwitten om S-nitrosothiolen te vormen, waardoor hun functie wordt veranderd, en met lipiden, waardoor lipideperoxidatie ontstaat.
• Peroxynitriet, dat oxidatief gezien een actievere molecule is en een krachtiger oxidatiemiddel dan NO, kan DNA-fragmentatie en lipideperoxidatie induceren.
• Peroxynitriet induceert ook een dosisafhankelijke aantasting van de dopaminesynthese onafhankelijk van dopamineoxidatie of celdood.
• Blootstelling van tyrosine hydroxylase (TH), het snelheidsbeperkende enzym in de dopaminesynthese, aan peroxynitriet resulteert in nitratie van tyrosineresiduen en modificatie van cysteïnen, wat leidt tot een verminderde katalytische activiteit.
• De rol van NO bij PD wordt ondersteund door postmortem analyses van hersenweefsel die een verhoogde expressie van iNOS en nNOS in basale ganglia-structuren laten zien met behulp van in situ hybridisatie en immunohistochemische studies.
• Experimenteel in het MPTP-model is de gliose in de SN geassocieerd met een significante up-regulatie van iNOS, terwijl remming van nNOS beschermt tegen MPTP-toxiciteit.
• NO en zijn metaboliet peroxynitriet kunnen een rol spelen bij PD.

Adaptieve Reacties op Oxidatieve Stress

• Alle organismen hebben adaptieve reacties ontwikkeld op oxidatieve stress die resulteren in een verhoogde productie van defensieve enzymen, moleculaire chaperones en antioxidantmoleculen.
• Onder fysiologische omstandigheden zijn ROS betrokken bij signaleringsgebeurtenissen die worden gemedieerd door thiolresiduen in eiwitten die het potentieel hebben om transcriptie te reguleren.
• Onder omstandigheden van oxidatieve stress treedt vrije radicaal-gemedieerde oxidatieve schade op op verschillende plaatsen in de cel, zoals peroxidatie van cellulaire membraanlipiden, wat resulteert in de generatie van toxische producten, waaronder HNE en malondialdehyde, eiwitoxidatie aangetoond door cross-linking en fragmentatie, evenals carbonylgroepproductie en DNA- en RNA-oxidatie.
• De hersenen verbruiken ongeveer 20% van de zuurstoftoevoer van het lichaam, en een aanzienlijk deel van die zuurstof wordt omgezet in ROS.
• ROS kunnen in de hersenen worden gegenereerd uit verschillende bronnen, zowel in neuronen als in glia, waarbij de elektronentransportketen de belangrijkste bijdrager is op mitochondriaal niveau.
• Andere ROS-bronnen zijn monoamine oxidase (MAO), NADPH oxidase (NOX) en andere flavo-enzymen, samen met NO, dat overvloedig aanwezig is in de hersenen vanwege de aanwezigheid van NOS.

Dopamine en Oxidatieve Stress

• Een belangrijke bijdrage aan dopaminerge neuronale sterfte in de hersenen van PD is ROS, die het gevolg is van dopaminemetabolisme, lage glutathion (GSH) en hoge niveaus van ijzer en calcium in de SNpc.
• De hersenen bevatten hoge concentraties van meervoudig onverzadigde vetzuren, die onder oxidatieve stresscondities resulteren in lipideperoxidatie en de generatie van toxische producten.
• Dopamine is een onstabiele molecule die auto-oxidatie ondergaat om dopaminechinonen en vrije radicalen te vormen.
• Deze reactie wordt gekatalyseerd door metalen, zuurstof of enzymen zoals tyrosinase.
• Andere enzymen, zoals MAO en catechol O-methyl transferase (COMT), zijn ook betrokken bij het dopaminemetabolisme.
• MAO-A en MAO-B, gelokaliseerd in het buitenste mitochondriale membraan, breken overtollige dopamine af in het cytosol door de oxidatieve deaminering ervan te katalyseren.
• Onder normale omstandigheden worden de dopamineniveaus gereguleerd door oxidatief metabolisme door MAO-A, dat voornamelijk is gelokaliseerd in catecholaminerge neuronen.
• Met neuronale degeneratie die optreedt bij PD en veroudering, neemt MAO-B in gliacellen toe en wordt het het overheersende enzym om dopamine te metaboliseren, dat wordt opgenomen door astrocyten via natriumafhankelijke en onafhankelijke mechanismen.
• De producten van MAO-B gemedieerd metabolisme van dopamine zijn 3, 4-dihydroxyphenyl-acetaldehyde, een ammoniummolecule en H2O2.
• Waterstofperoxide is sterk membraanpermeabel en komt naburige dopaminerge neuronen binnen, waar het kan reageren met Fe2+ om hydroxylradicaal te vormen.
• Het induceren van MAO-B in de astrocyten van volwassen transgene muizen resulteert in selectief en progressief verlies van nigrale dopaminerge neuronen.
• De producten van dopamineoxidatie, dopaminechinonen, kunnen ook bijdragen aan neurodegeneratie.
• Dopaminechinonen kunnen cycliseren om aminochroom te vormen, dat zeer reactief is en leidt tot de generatie van superoxide en depletie van cellulair NADPH.
• Aminochroom kan addukten vormen met eiwitten zoals alfa-synucleïne en is de voorloper van neuromelanine, een hersenpigment dat kan bijdragen aan neurodegeneratie door het veroorzaken van neuro-inflammatie.
• Postmortem hersenanalyse heeft een significante toename van cysteïnyl adducten van dopamine in PD substantia nigra laten zien, wat duidt op versnelde oxidatie, hoewel deze bevinding gerelateerd kan zijn aan L-dopa therapie.
• Het transport en de opslag van dopamine kunnen ook bijdragen aan verhoogde ROS-productie en cellulaire disfunctie.
• Normaal gesproken wordt dopamine opgeslagen in opslagblaasjes via een actief transportproces dat vesiculaire monoamine transporter 2 (VMAT2) vereist in voorbereiding op de afgifte van de neurotransmitter na depolarisatie.
• VMAT2 houdt de cytoplasmatische dopamineniveaus onder controle en voorkomt ROS-generatie.
• Overexpressie van VMAT2 biedt bescherming tegen MPTP-toxiciteit, terwijl dopaminerge neuronen met genetische of farmacologische blokkade van VMAT2 gevoeliger zijn voor toxische beledigingen.
• De heropname van synaptisch vrijgegeven dopamine in de nigrostriatale terminals vereist dopaminetransporters (DAT).
• Verstoringen in deze stap beïnvloeden de niveaus van cytoplasmatische vrije dopamine, die vatbaar is voor oxidatie.
• Sommige genproducten die zijn gekoppeld aan erfelijke vormen van PD zijn geassocieerd met verhoogde dopamineheropname en verminderde opslag, wat suggereert dat dergelijke mechanismen kunnen bijdragen aan de kwetsbaarheid van nigrale neuronen voor oxidatieve stress.

Neuromelanine

• Neuromelanine is een polymeer pigment dat wordt gesynthetiseerd in catecholaminerge neuronen in de hersenen en catecholamine-gebaseerde verbindingen bevat, zoals geoxideerd dopamine, dopamine metabolieten, eiwitten en lipiden.
• De biologische rol ervan is niet volledig begrepen, er zijn verschillende hypotheses voorgesteld om de betekenis ervan voor PD te verklaren.
• Een van deze hypotheses suggereert dat neuromelanine de cellulaire kwetsbaarheid verhoogt, wat duidt op een correlatie tussen het aandeel van dit pigment in verschillende hersengebieden en neuronale sterfte.
• Deze hypothese kan niet worden ondersteund, aangezien de hoeveelheid neuromelanine in individuele dopaminerge neuronen in de SNpc vergelijkbaar is met die in het ventrale tegmentale gebied (VTA), dat relatief resistent is tegen neuronale sterfte bij PD.
• Een alternatieve hypothese is voorgesteld op basis van veranderingen in het pigment zelf in plaats van de hoeveelheid, waaronder een verhoogde dichtheid, veranderingen in de structuur en een verlaagd lipidegehalte.
• Neuromelanine kan ook een rol spelen bij PD door zijn interactie met metalen, aangezien het een intracellulaire opslagplaats is voor ijzer.
• Analyse van neuromelanine in de SN van PD-patiënten heeft een vroege accumulatie en overbelasting van ijzer laten zien, wat mogelijk kan resulteren in verhoogde oxidatieve stress.
• De interactie van neuromelanine met alfa-synucleïne is ook gesuggereerd als een mechanisme voor dit pigment om de neuronale kwetsbaarheid te moduleren.
• Alfa-synucleïne wordt over-geëxpresseerd in melaniseerde neuronen en de aggregaten ervan worden vroeg in PD opnieuw gedistribueerd naar neuromelanine in de SN, maar niet in gezonde controles.
• Neuromelanine dat lekt uit degenererende neuronen kan bijdragen aan het neurodegeneratieve proces door microgliacellen te activeren.

Glutathion (GSH)

• Analyse van postmortem hersenweefsel van PD-patiënten toont een verminderde hoeveelheid glutathion (GSH) in verhouding tot glutathion disulfide (GSSG) (GSH:GSSG ratio) in de SN vergeleken met controles.
• GSH is een tripeptide dat bestaat uit glutamaat, cysteïne en glycine, waarbij de reactieve thiolgroep van zijn cysteïneresidu als een effectieve antioxidant fungeert.
• GSH wordt gesynthetiseerd in het cytoplasma, maar moet naar de mitochondria worden getransporteerd, waar het fungeert als een antioxidantmolecule.
• Oxidatieve stress induceert apoptose, de mitochondriale status van GSH is erkend als een belangrijke marker.
• Aangetaste complex I activiteit leidt tot verhoogde ROS-productie en een daaropvolgende afname van de GSH-niveaus.
• Deze afname van de GSH-niveaus kan het gevolg zijn van een verminderde synthese als gevolg van remming van glutathionreductase, of van verhoogde niveaus van glutathiondisulfide (GSSG) en een veranderde GSH:GSSG ratio.
• Depletie van GSH in de SN resulteert in een selectieve afname van de mitochondriale complex I activiteit, waarschijnlijk via thioloxidatie van kritieke residuen, wat leidt tot een duidelijke vermindering van de algehele mitochondriale functie.
• De GSH-niveaus worden fijn gereguleerd in gezonde neuronen, en veranderingen ten opzichte van de fysiologische basisniveaus kunnen celdood induceren.
• Down-regulatie van de GSH-synthese in de rattenhersenen resulteert in progressieve degeneratie van nigrale dopaminerge neuronen.
• Overproductie van GSH in dit model werd ook geassocieerd met celdood, waarvan het mechanisme onduidelijk blijft.
• Verminderd GSH-gehalte in SH-SY5Y cellen resulteert in inactivatie van glutaredoxine 1 (Grx) en verergert de gevoeligheid van cellen voor L-DOPA-geïnduceerde apoptose.
• Grx1 is betrokken bij glutathionylatie, een proces dat wordt gekenmerkt door de omkeerbare vorming van gemengde disulfiden tussen eiwitthiolen en GSH.
• Onder omstandigheden van matige oxidatieve stress kunnen eiwitten worden S-glutathionyleerd, en dit proces kan de cel beschermen door de onomkeerbare oxidatie van cysteïne tot cysteïne sulfinisch en sulfonzuur te voorkomen.
• Knock-down van Grx in SH-SY5Y cellen resulteert in verhoogde apoptose, wat het idee ondersteunt dat het verstoren van de regulatie van eiwitglutathionylatie dopaminerge neuronen gevoelig kan maken voor apoptose.
• Muizenhersenen die zijn beschadigd met MPTP vertonen een verminderde activiteit van isocitraatdehydrogenease (IDH).
• Dit enzym katalyseert de oxidatieve decarboxylering van isocitraat tot alfa-ketoglutaraat, waarvoor NAD+ of NADP+ nodig is met de daaropvolgende productie van respectievelijk NADH en NADPH.
• NADPH is een essentiële reductie-equivalent voor de regeneratie van GSH door glutathionreductase en voor de activiteit van het NADPH-afhankelijke thioredoxinesysteem, beide spelen een belangrijke rol bij het beschermen van cellen tegen oxidatieve schade.
• IDH draagt bij aan de levering van NADPH die nodig is voor GSH-productie tegen oxidatieve schade, en de activiteit van IDH kan belangrijk zijn voor de regulatie van celoverleving.
• Oxidant-geïnduceerde deactivering van dit enzym kan een rol spelen bij PD.

IJzer

• Postmortem hersenweefsel van PD-patiënten heeft hogere ijzerniveaus in de SN vergeleken met controles.
• De mogelijke associatie van oxidatieve/nitrosatieve ijzerdysregulatie in het neurodegeneratieve proces van PD wordt ook ondersteund door de aanwezigheid van genitrosyleerd, ijzergereguleerd, eiwit 2 (IRP) in Lewy-lichaampjes in de SN.
• IJzer is een belangrijk element voor bijna alle celtypen, waaronder hersencellen.
• Het is een essentiële cofactor voor eiwitten die betrokken zijn bij de normale functie van neuronale weefsels, zoals het niet-heemijzer enzym TH dat nodig is voor de synthese van catecholamine neurotransmitters.
• IJzerionen kunnen ROS genereren, aangezien ferri-ijzer (Fe3+) en ferro-ijzer (Fe2+) respectievelijk kunnen reageren met superoxide en waterstofperoxide in een kettingreactie die het zeer reactieve hydroxylvrije radicaal genereert, dat samen met dopamineoxidatie neurotoxiciteit kan veroorzaken.
• Normale hersenen vertonen een heterogeen patroon van regionale distributie met een grotere overvloed in de globus pallidus, putamen en SN van de basale ganglia.
• Met veroudering en degeneratieve processen zoals PD is er een abnormale, progressieve afzetting van ijzer en een verhoogde vrije ijzerconcentratie in de SNpc.
• De fase van de ziekte waarin ijzerveranderingen optreden is controversieel en of verhoogde ijzerniveaus een oorzaak of het gevolg zijn van neuronale vernietiging.
• In de vroege, presymptomatische fase van PD wordt geen significante toename van het ijzergehalte in de SN aangetroffen, in tegenstelling tot symptomatische PD-patiënten.
• Verhoogd ijzergehalte kan een secundaire gebeurtenis zijn in de neuronale degeneratie en de neuronale degeneratie versnellen en verergeren via oxidatieve stress-gemedieerde pathways.
• IJzerniveaus kunnen worden verhoogd door oxidatieve stress via verschillende pathways, waaronder verhoogde afgifte van ijzer uit ferritine door superoxide anion, uit heemeiwitten zoals hemoglobine en cytochroom c door peroxidase, en uit ijzer-zwavel eiwitten door peroxynitriet.
• Blootstelling van neonatale muizen aan ijzer resulteert in Parkinson-achtige neurodegeneratie met de leeftijd.
• Deze dieren vertonen striatale dopamine depletie tegen de leeftijd van 12 maanden, ontwikkelen progressief nigraal neuronverlies tegen de leeftijd van 24 maanden en worden gevoeliger voor toxische schade.
• Het voeden van een ijzerrijk dieet aan een maand oude gespeende muizen of stereotaxische infusie van ijzer in de SNpc van ratten resulteert in een significante toename van het ijzerniveau in het striatum, geassocieerd met een verlaagd niveau van totaal glutathion (GSH en GSSG) en een verhoogd niveau van hyroxylradicaal.
• Intramusculaire injectie van de ijzerchelator desferrioxamine verlaagt het ijzerniveau in de hersenen significant en heeft een neuroprotectief effect tegen ijzer en MPTP bij muizen.
• Verhogingen van het ijzerniveau in de middenhersenen kunnen een factor zijn die bijdraagt aan de neurodegeneratie die geassocieerd is met PD.

Calcium

• De regulatie van intracellulair Ca2+ is een metabolisch duur proces dat de werking van ATP-afhankelijke pompen vereist en resulteert in verhoogde mitochondriale activiteit en een daarmee gepaard gaande verhoogde ROS-generatie.
• Het openen van L-type Ca2+-kanalen leidt tot verhoogde mitochondriale oxidantstress in dendrieten.
• De vorming van alfa-synucleïne aggregaten verergert dit effect in perinucleaire en dendritische compartimenten.
• Verschillen in de regulatie van Ca2+ homeostase kunnen de grotere gevoeligheid van dopaminerge neuronen in de SNpc verklaren in vergelijking met hun tegenhangers in andere hersengebieden.
• VTA dopaminerge neuronen, die relatief gespaard blijven bij PD, hebben een veel lagere dichtheid van het L-type calciumkanaal Cav1. 3, vertonen geen Ca2+ oscillaties en brengen hoge niveaus van het Ca2+-bufferende eiwit calbindine tot expressie.
• VTA neuronen gebruiken HCN/Na+ kanalen voor pacemaking.
• De cytoplasmatische dopamineniveaus zijn hoger in SN neuronen dan in VTA dopaminerge neuronen.
• Verschillen in calciumsignalering kunnen bijdragen aan een verhoogde gevoeligheid van SN neuronen en celdood.

Lipideperoxidatie

• De hersenen hebben hoge concentraties van meervoudig onverzadigde vetzuren, zoals docosahexaeenzuur en arachidonzuur, in vergelijking met andere organen.
• Oxidatieve stress maakt onverzadigde vetzuren gevoelig voor lipideperoxidatie, wat een van de belangrijkste resultaten is van vrije radicaal-gemedieerde schade.
• Lipideperoxidatie resulteert in structurele schade aan membranen, waardoor hun integriteit en dus de levensvatbaarheid van de cel in gevaar komt.
• Lipideperoxidatie kan zich voortzetten in de aanwezigheid van vrij reactief ijzer, aangezien ijzer kan reageren met lipidehydroperoxiden om alkoxylradicaal te genereren, dat op zijn beurt kan reageren met meervoudig onverzadigde vetzuren, het substraat voor lipideperoxidatie.
• 4-Hydroxyl-2-nonenal (HNE) is een zeer reactief lipofiel alfa, beta-alkenal, dat stabiele addukten kan vormen met thiol- of aminegroepen op eiwitten.
• HNE kan leden van de caspase familie activeren en DNA-fragmentatie veroorzaken, wat leidt tot apoptose.
• HNE verlaagt de GSH-niveaus als gevolg van het snelle verbruik ervan via GSH peroxidase en de hoge reactiviteit van HNE met sulfhydrylgroepen.
• De hoge neiging van meervoudig onverzadigde vetzuren tot peroxidatie onder oxidatieve stresscondities kan resulteren in neuronale schade en bijdragen aan de PD-progressie.
• De niveaus van lipideperoxidatieproducten, waaronder HNE en malondialdehyde, zijn verhoogd in de SN van PD-patiënten, terwijl meervoudig onverzadigde vetzuren zijn verlaagd. Het gehalte aan HNE is ook verhoogd in de hersenvocht van deze patiënten.

Mitochondriale Disfunctie

• Er is overweldigend bewijs dat oxidatieve stress een belangrijke rol speelt bij dopaminerge neuronale degeneratie.
• Mitochondriën spelen een dubbele functie als bron en doelwit van ROS, suggererend dat mitochondriale disregulatie een kritieke rol speelt bij de pathogenese van PD.
• Mitochondriën zijn dynamische organellen met vele functies, betrokken bij calciumhomeostase, stressreacties en celdood-pathways.
• Aantasting van de mitochondriale functie leidt tot cellulaire schade en is gerelateerd aan neurodegeneratie.
• De elektronentransportketen is de belangrijkste bron van ROS, aangezien tijdens de reductie van zuurstof tot water een klein percentage superoxide anion wordt geproduceerd.
• Het proces van elektronentransfer creëert een protongradiënt over het binnenste mitochondriale membraan dat de synthese van ATP aandrijft via ATP synthase (complex V).
• Complexen I, II, III en sommige dehydrogenasen van de tricarbonzuurcyclus (TCA) kunnen ook superoxide anion genereren.
• Mangaan superoxide dismutase (MnSOD) kan superoxide omzetten in H2O2.
• Complex I (NADH:ubiquinone oxidoreductase) katalyseert de eerste stap in de mitochondriale elektronentransportketen, haalt energie uit de oxidatie van NADH en draagt deze over aan ubiquinone, waarbij ubiquinol wordt gegenereerd.
• Ubiquinol is een membraanoplosbare drager die een paar elektronen afgeeft aan Complex III.
• Complex II (succinate-coenzyme Q reductase) maakt de verbinding tussen de TCA cyclus en de elektronentransportketen, waarbij elektronen worden afgegeven aan Complex III via ubiquinol.
• Complex III (ubiquinone-cytochrome c oxidase) draagt bij aan de protongradiënt door de reductie van cytochroom c door oxidatie van ubisemiquinon en het pompen van protonen van de mitochondriale matrix in de intermembraanruimte.
• Wanneer er een afname is in elektronentransfer, kan moleculaire zuurstof elektronen van Complex III opvangen, wat resulteert in superoxide anion vorming.
• Mitochondriale disfunctie werd voor het eerst gekoppeld aan PD bij de herkenning van MPTP-geïnduceerd parkinsonisme onder sommige drugsgebruikers en de bevinding van significant dopaminerg neuronverlies in hun SN bij post-mortem analyse.
• MPTP passeert de bloed-hersenbarrière en wordt opgenomen door astrocyten, waar het wordt gemetaboliseerd tot 1-methyl-4-phenylpyridinuium (MPP+) door MAO-B en vrijgegeven in de extracellulaire ruimte.
• MPP+ remt Complex I van de mitochondriale elektronentransportketen.
• Verschillende groepen hebben een verminderde Complex I activiteit en ubiquinone in de SN van PD-patiënten gerapporteerd, afwijkingen die kunnen leiden tot neuronale degeneratie.
• Genexpressieprofilering in dopaminerge neuronen van PD-patiënten toonde een down-regulatie van genen die coderen voor mitochondriale eiwitten, wat verder bewijs levert voor mitochondriale disfunctie bij PD.
• Complex I deficiëntie is waargenomen in de bloedplaatjes en skeletspieren van PD-patiënten, hoewel niet alle rapporten het eens zijn over de laatste, waarschijnlijk als gevolg van methodologische verschillen.
• Mitochondriale functie is aangetast bij PD op verschillende niveaus, variërend van organelbiogenese, mitochondriale fusie/fissie tot mitofagie.
• Sommige van de geërfde PD-gekoppelde eiwitten hebben een significante impact op dit proces.
• Verlies van ATP13A2, een P-type ATPase geassocieerd met een autosomaal recessief atypisch parkinsonisme syndroom, is geassocieerd met een verhoogde mitochondriale massa, wat resulteert in een verhoogd zuurstofverbruik en verhoogde ROS-productie in gekweekte cellen.

Ubiquitine-Proteasoom Systeem (UPS)

• Het ubiquitine-proteasoom systeem (UPS) is het belangrijkste pathway waarmee cellen beschadigde en ongewenste eiwitten afbreken en verwijderen.
• Tijdens oxidatieve stress wordt de efficiënte verwijdering van deze ongewenste materialen door het proteasoom beschouwd als een afweermechanisme, aangezien afbraak de dreiging vermindert dat geoxideerde eiwitten toxische aggregaten vormen.
• De aminozuurproducten die vrijkomen bij het afbraakproces, die geoxideerd kunnen raken en daardoor fungeren als ROS-vangers, kunnen vitale cellulaire componenten beschermen tegen oxidatie.
• Mutaties in de genen voor parkin en ubiquitine carboxy-terminal hydrolase L1 (UCH-L1), die zijn gekoppeld aan PD en componenten zijn van het UPS, duiden op een rol voor UPS bij PD pathogenese.
• UPS is ook betrokken bij de afbraak van defecte mitochondria, waardoor de productie van oxidatieve vrije radicalen wordt geminimaliseerd.
• Alfa-synucleïne, de belangrijkste component van Lewy-lichaampjes, is een substraat van het UPS, terwijl oxidatief beschadigde en geaggregeerde alfa-synucleïne de proteasomale functie aantast.
• Remming van mitochondriale Complex I tast ook de proteasomale activiteit aan door oxidatieve modificatie van proteasoomcomponenten naast het verhogen van de productie van oxidatief beschadigde eiwitten.
• In de SNpc van PD-patiënten is bewijs geleverd voor aangetaste UPS met structurele proteasoomveranderingen, waaronder het verlies van de alfa-subeenheid, de component die het proteasoomcomplex reguleert en stabiliseert.
• In kweek leidt celdood veroorzaakt door proteasoomremmers tot een cascade van gebeurtenissen waarbij verhoogde oxidatieve en nitrosatieve stress betrokken zijn, evenals schade aan en veranderingen in de mitochondriale functie.
• Een verhoogde oxidatieve stress kan UPS disfunctie veroorzaken, wat op zijn beurt de kwetsbaarheid van nigrale dopaminerge neuronen bij PD verergert.

Neuro-Inflammatie

• Er is bewijs dat neuro-inflammatie een rol speelt in de pathofysiologie van PD, voornamelijk gemedieerd door geactiveerde microglia.
• Microglia zijn fagocytische cellen, componenten van het aangeboren immuunsysteem van het centrale zenuwstelsel, welke meestal een rustend fenotype hebben, maar worden geactiveerd bij hersenbeschadiging of immunologische uitdaging.
• Geactiveerde microglia zijn een belangrijke bron van superoxide en stikstofmonoxide, die op hun beurt bijdragen aan oxidatieve en nitratieve stress in de hersenen.
• Ze kunnen ook neurodegeneratie bevorderen door andere potentieel toxische stoffen te produceren, zoals glutamaat en tumornecrosefactor-alfa.
• Astrogliose in de SN leidt tot lokale microglia activatie.
• Microglia hebben een dubbele rol in de hersenen en werken als neuroprotectieve cellen door de eliminatie van endogene of exogene stoffen, en en ze hebben hoge niveaus van GSH en glutathionperoxidase, die ze beschermen tegen toxische niveaus van H2O2.
• Geactiveerde microglia en T-lymfocyten zijn aangetroffen in de SN van patiënten met PD, samen met een toename van pro-inflammatoire mediatoren in de hersenen en in de hersenvocht.
• Postmortem studies hebben de aanwezigheid van induceerbare NO-synthase (iNOS) in geactiveerde microglia van PD nigra onthuld.
• Microgliale activatie wordt waargenomen in in vitro en in vivo modellen met behulp van toxines zoals MPTP, rotenon of 6-OHDA, evenals met lipopolysaccharide (LPS).
• Dopaminerge neuronale sterfte geeft geoxideerde eiwitten, lipiden en DNA vrij in de extracellulaire ruimte die door microglia worden herkend als beschadigde moleculen, waardoor hun activatie wordt veroorzaakt.
• Microgliale activatie leidt op zijn beurt tot verhoogde cytokinevorming, verhoogde productie van reactieve zuurstof- en stikstofsoorten en verminderde secretie van trofische factoren die verantwoordelijk zijn voor het normale onderhoud van neuronale levensvatbaarheid.
• Door microglia verergerde neuronale sterfte induceert verder de activatie van microgliale cellen, waardoor een neurotoxische vicieuze cirkel ontstaat.
• Omdat de middenhersenen meer microgliale cellen bevatten in vergelijking met andere hersengebieden, zouden deze cellen bijzonder schadelijk zijn voor dopaminerge neuronen.
• De bevinding van menselijk leukocytantigeen (HLA) als risicofactor voor PD in Genome-Wide Association Studies (GWAS) roept de mogelijkheid op van een pro-inflammatoire toestand bij deze ziekte als een primaire oorzaak van neuronale sterfte in sommige gevallen of op zijn minst het verhogen van het PD-risico als een ziekte-modificerend genotype.
• Perifere ontsteking, bijvoorbeeld veroorzaakt door de injectie van carrageen in