Obesidad y Cáncer: Revisión del Efecto Warburg

Obesidad y Cáncer: Una Revisión

• La obesidad es un factor de riesgo bien establecido para el cáncer, impactando significativamente tanto en la incidencia como en la mortalidad del cáncer.
• Exploran los mecanismos moleculares intrincados que conectan el tejido adiposo con el metabolismo de las células cancerosas.

Efecto Warburg

• Otto Warburg descubrió el "efecto Warburg" en 1920, donde las células cancerosas prefieren la glucólisis anaeróbica incluso en presencia de oxígeno.
• En 2009, se elucidó el papel de la glucólisis aeróbica en los fibroblastos asociados al cáncer (CAFs) y su contribución a la acumulación de lactato en el microambiente tumoral, sirviendo subsecuentemente como un sustrato metabólico para las células cancerosas.

Inversión del Efecto Warburg

• En contextos de alta adiposidad, las células cancerosas exhiben un cambio metabólico único denominado "inversión del efecto Warburg", distinto del efecto Warburg inverso dependiente del estroma.
• Este fenómeno se basa en una mayor abundancia de nutrientes en ambientes de obesidad, lo que lleva a la generación de glucosa a partir del lactato como sustrato metabólico.

Prevalencia de la Obesidad

• Existe un aumento constante en la prevalencia de la obesidad, emergiendo como una crisis global crítica.
• En 2016, aproximadamente el 39% de la población adulta global, alrededor de 2 mil millones de individuos, fueron categorizados como sobrepeso.
• El Atlas Mundial de la Obesidad 2022 predice que para 2030, alrededor de 1 mil millones de personas en todo el mundo serán descritas como obesas, incluyendo el 20% de todas las mujeres y el 14% de todos los hombres.
• Esto subraya una triplicación substancial en la prevalencia de la obesidad desde 1975.

Obesidad y Riesgo de Cáncer

• Muestra una correlación rigurosa con una susceptibilidad elevada a varias malignidades.
• Un aumento en el peso corporal tiene un rol contributario en aproximadamente el 5% de los cánceres entre hombres adultos y el 10% de los cánceres entre mujeres adultas en los Estados Unidos.
• La obesidad aumenta el riesgo de cáncer en 13 sitios anatómicos, como mama, próstata, endometrio, colon y vesícula biliar.
• Estudios epidemiológicos han establecido una correlación entre la obesidad y el cáncer.

Índice de Masa Corporal (IMC) y Obesidad

• "Sobrepeso" se define como un índice de masa corporal (IMC) de 25-29.9 kg/m², donde el IMC es el peso de una persona en kilogramos dividido por su altura en metros cuadrados.
• "Obeso" se define como un IMC de 30 kg/m² o más alto.
• El exceso de adiposidad se ha estudiado extensamente en relación con su impacto en la incidencia de varios tipos de cánceres en adultos.

Impacto de la Obesidad en el Cáncer

• Estudios indican que casi el 40% de las incidencias de cáncer pueden ser atribuidas a que una persona tenga sobrepeso u obesidad.
• La Agencia Internacional para la Investigación sobre el Cáncer identificó la prevalencia de obesidad en Europa como el factor subyacente en el 11% de los casos de cáncer de colon, el 9% de los casos de cáncer de mama postmenopáusico, el 39% de los casos de cáncer de endometrio, el 25% de los casos de cáncer de riñón y el 37% de los casos de cáncer de esófago.
• La tasa de mortalidad asociada con el cáncer de páncreas, el carcinoma hepatocelular, el mieloma múltiple y el linfoma de Hodgkin aumenta notablemente debido al exceso de peso corporal.
• Los pacientes con sobrepeso u obesidad al momento del diagnóstico de cáncer experimentan peores resultados.
• En pacientes con cáncer colorrectal, aquellos con peso corporal en exceso tienen un riesgo 22% mayor de mortalidad específica por cáncer colorrectal.

Obesidad y Riesgo de Enfermedades Renales y Cáncer de Vesícula Biliar

• Los individuos con sobrepeso tienen un riesgo estimado 28% mayor de enfermedad renal crónica (ERC), mientras que los individuos obesos enfrentan un riesgo sustancialmente elevado del 77% de desarrollar ERC.
• En el contexto del cáncer de vesícula biliar, por cada incremento de 1 kg/m² en el IMC por encima del umbral de 25 kg/m², el riesgo se incrementa en un 4%.
• Los individuos categorizados como obesos mostraron un aumento significativo del 36% en la susceptibilidad al cáncer de ovario.

Obesidad y Pronóstico del Cáncer

• La obesidad no solo eleva el riesgo de desarrollar cáncer sino que también tiene efectos perjudiciales en el pronóstico del paciente.
• La obesidad plantea desafíos para determinar dosis apropiadas de quimioterapia y puede impactar negativamente la efectividad de los tratamientos anticancerígenos.
• La obesidad contribuye a una tasa de mortalidad elevada asociada con tumores malignos, representando aproximadamente el 20% de las muertes femeninas y el 14% de las muertes masculinas.

Metabolismo Alterado en la Obesidad

• La obesidad es un desorden metabólico complejo caracterizado por una acumulación excesiva de grasa corporal, lo que puede tener efectos profundos en varios aspectos del metabolismo.
• El panorama metabólico alterado en la obesidad involucra múltiples procesos interconectados, incluyendo cambios en el balance energético, función del tejido adiposo, resistencia a la insulina, inflamación y desregulación hormonal.

Tejido Adiposo y Obesidad

• El tejido adiposo, o grasa corporal, juega un rol crucial en el almacenamiento de energía y el metabolismo.
• En la obesidad, la acumulación excesiva de tejido adiposo lleva a la disfunción y contribuye a varios problemas de salud metabólica.
• Los adipocitos constituyen la mayor parte de la población celular en el tejido adiposo, que también contiene una variedad de células estromales, como células endoteliales, pericitos, macrófagos y células progenitoras de adipocitos.
• Los adipocitos y las células vasculares estromales en el tejido adiposo juegan un papel activo en el Microentorno Tumoral (TME).

Adipocitos Maduros y Adipocitocinas

• Los adipocitos maduros son el tipo de célula principal en el tejido adiposo blanco (WAT), conteniendo un pequeño número de mitocondrias.
• Los adipocitos maduros funcionan secretando varias adipocitocinas y se caracterizan por una forma redonda con solo una gran gota de lípido.
• Las adipocitocinas son moléculas de señalización secretadas por los adipocitos que regulan varios procesos fisiológicos, incluyendo el metabolismo y la inflamación.

Inflamación y Obesidad

• En la obesidad, hay un aumento en la secreción de adipocitocinas proinflamatorias, como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) y la interleucina-6 (IL-6).
• Este estado proinflamatorio exacerba aún más la disfunción de los adipocitos y perjudica el proceso normal de diferenciación de los adipocitos.
• Los macrófagos son abundantes en el tejido adiposo y los TMEs, donde juegan roles en la iniciación, crecimiento, y progresión del cáncer.

Especies Reactivas de Oxígeno (ROS) y Obesidad

• La presencia de células inflamatorias (linfocitos y macrófagos) que producen especies reactivas de oxígeno (ROS) indica que el tejido adiposo en la obesidad está en un estado de inflamación crónica de bajo grado.
• Los ROS promueven tumores desde que exhiben características mitogénicas a bajas concentraciones.
• En la obesidad, un balance de energía positivo a largo plazo causa un aumento en tanto el número como el tamaño de los adipocitos (hipertrofia de los adipocitos).
• Como los adipocitos se agrandan, experimentan perturbaciones en el metabolismo lipídico, llevando a un desequilibrio en la producción y almacenamiento de lípidos.

Ácidos Grasos Libres (FFAs) y Vías de Señalización Inflamatoria

• Este desequilibrio aumenta la liberación de ácidos grasos libres (FFAs) en el torrente sanguíneo y dispara las vías de señalización inflamatoria en los macrófagos y los adipocitos.
• Los FFAs, a través de la proteína adaptadora fetuin-A, se unen a los receptores tipo toll 2 y 4, activando el factor nuclear kappa B (NF-kB) y las vías de la quinasa N-terminal c-Jun (JNK), promoviendo la inflamación.
• Estas vías contribuyen a la resistencia a la insulina (IR) y a la infiltración de macrófagos proinflamatorios aumentando la síntesis y secreción de quimiocinas como MCP-1(CCL2) en los adipocitos.
• Las vías JNK y NF-kB juegan un rol crucial en la IR inducida por la inflamación.

Hipoxia y Panorámica de Obesidad-Cáncer

• Como el WAT se expande debido a los adipocitos hipertróficos, hay una reducción relativa en la perfusión o un aumento en la utilización del oxígeno, llevando al desarrollo de hipoxia.
• La hipoxia sirve como un gatillo crítico para iniciar la inflamación del tejido adiposo, una característica común en la obesidad y el TME.
• La hipoxia celular activa el programa genético del factor 1-alfa inducible por hipoxia (HIF-1a), que está involucrado en la respuesta inflamatoria.
• La obesidad está asociada con alteraciones en varias hormonas involucradas en la regulación del apetito, el gasto de energía y el metabolismo.

Leptina y Resistencia a la Leptina

• En la obesidad, a menudo hay un estado de resistencia a la leptina donde el cuerpo se vuelve menos responsivo a los efectos supresores del apetito de la leptina.
• Los pacientes con cáncer de mama positivo al receptor de estrógeno que son obesos tienen leptina excesiva en su TME.
• Otras hormonas involucradas en el metabolismo, como la insulina, la grelina, y la adiponectina, también pueden estar desreguladas en la obesidad.
• Los adipocitos poseen la capacidad de producir cantidades significativas de estrógenos a través de la expresión de aromatasa.

Estrógenos y Desarrollo Tumoral

• Esta actividad enzimática les permite sintetizar estrógenos, que subsecuentemente ejercen varios efectos en los procesos celulares.
• Los estrógenos promueven la proliferación de las células, mejoran la invasividad, y reducen la apoptosis celular, fomentando el desarrollo de tumores agresivos.
• El WBE, también conocido como glucólisis aeróbica, se refiere a un fenómeno observado en las células cancerosas donde utilizan preferencialmente la glucólisis (la descomposición de la glucosa) para generar energía, incluso en la presencia de oxígeno.

Descubrimiento del WBE

• Esta alteración metabólica fue descrita primero por el biólogo alemán Otto Warburg en los años 1920s.
• Normalmente, en la presencia de oxígeno, las células generan energía a través de la fosforilación oxidativa, un proceso que ocurre en las mitocondrias.
• Este proceso es altamente eficiente y produce una gran cantidad de trifosfato de adenosina (ATP), que es la moneda energética de la célula.
• Las células cancerosas exhiben un cambio hacia la glucólisis, que es menos eficiente en términos de producción de ATP comparado con la fosforilación oxidativa.

Consecuencias del WBE

• El WBE se caracteriza por un aumento en la absorción de glucosa por las células cancerosas y un aumento en la conversión de glucosa a lactato, incluso en la presencia de suficiente oxígeno.
• Esta dependencia en la glucólisis proporciona varias ventajas para las células cancerosas.
• Primero, les permite generar rápidamente ATP, que es esencial para su proliferación y crecimiento potenciados.
• Segundo, la vía glucolítica genera intermediarios metabólicos que pueden ser usados para la síntesis de bloques constructivos requeridos para la división celular.
• El cambio a la glucólisis ayuda a las células cancerosas a adaptarse a su microentorno hipóxico (bajo en oxígeno), que se encuentra comúnmente en tumores sólidos.

Razones Detrás del WBE

• Las razones exactas tras el WBE no se comprenden completamente, pero se piensa que resulta de una combinación de factores genéticos, epigenéticos, y microambientales.
• Varios oncogenes y genes supresores de tumores, así como vías de señalización como la vía PI3K/AKT/mTOR, juegan un rol en la regulación de la reprogramación metabólica observada en el cáncer.
• El entendimiento del WBE tiene implicaciones significativas para la investigación y terapia contra el cáncer.
• Explotar las vulnerabilidades metabólicas de las células cancerosas, incluyendo su dependencia en la glucólisis, es un enfoque prometedor para desarrollar nuevos tratamientos para el cáncer.

El Efecto Warburg Inverso contra la Inversión del Efecto Warburg

• El WBE proporciona solo una explicación parcial para el metabolismo tumoral.
• Ofrece varias ventajas para las células cancerosas, incluyendo la generación de precursores biosintéticos para el crecimiento y la proliferación celulares. Adicionalmente, la sobre-regulación de la glucólisis enlaza con una mayor expresión de los transportadores de lactato.

CAFs

• En consecuencia, el lactato asume un rol significativo en sostener las demandas de energía de las células cancerosas oxidativas.
• CAFs exhiben un cambio metabólico hacia la glucólisis, incluso en la presencia de suficiente oxígeno y actúan como fuente de energía para células cancerosas adyacentes, suministrándoles sustratos metabólicos

Hipótesis del Warburg invertido

• Sugiere un modelo de dos compartimentos que describe la simbiosis metabólica entre las células cancerosas y las células estromales vecinas o CAFs.
• Residentes CAFs constituyen un componente dominante del microentorno e impactan profundamente la homeostasis del TME.
• Las interacciones entre las células cancerosas y TME influye significativamente en el crecimiento, el metabolismo, y la metástasis de carcinomas.

Metabolismo en un Ambiente de Obesidad

• Cuando las células tumorales están presentes dentro de un entorno de obesidad, los investigadores han observado comportamientos metabólicos contrastantes.
• En lugar de depender del consumo de glucosa a través de la glucólisis, estas células parecen participar en la gluconeogénesis, produciendo glucosa usando lactato como sustrato. Esta hipótesis se conoce como "inversión del WBE”.
• Este cambio metabólico ocurre debido a la mayor disponibilidad de los nutrientes dentro de un organismo obeso. Las células tumorales derivan energía de nutrientes más densos calóricamente, tales como los ácidos grasos que sufren oxidación completa a través del ciclo de Krebs, seguido por phosphorylación oxidativa.

Hiperglucemia y Cáncer

• Los niveles elevados de glucosa proporcionan alimento para las células cancerosas, promoviendo su crecimiento y acelerando la progresión del cáncer.
• El concepto de que "los niveles de glucosa alimentan la expansión de los tumores" ayuda a aclarar por qué el azúcar en sangre alto promueve el desarrollo del cáncer.

Glucosa y Crecimiento Tumoral

• Debido a la producción reducida de ATP a través de la glucólisis, las células tumorales aumentan su captación de glucosa para mejorar la vía glucolítica generadora de energía.
• Los niveles elevados de glucosa desempeñan un papel importante en el apoyo a la progresión tumoral a través de varios mecanismos, tales como la promoción de la proliferación de células tumorales, la facilitación de la invasión y la migración, y la confiera de resistencia a la apoptosis y quimioterapia.
• La hiperglucemia a largo plazo puede conducir a la producción de varios factores proinflamatorios.

MMP-2 y la Hipoxia

• MMP-2, miembro de la familia de proteínas implicadas en la descomposición de matrices extracelulares, juegan un papel en la invasión tumoral.
• Niveles elevados de glucosa en las células colangiocarcionoma han sido demostrados para mejorar la activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 (STAT3) y promover la expresión de MMP-2 corriente abajo de STAT3.
• Este efecto mediado puede ser por el aumento de los niveles de peróxido de hidrógeno (H2O2), lo que resulta en la regulación de la superóxido dismutasa de manganeso.

Cambiando el patrón del cáncer bajo la adiposidad

• La investigación se ha centrado principalmente en la glucosa y la focalización de la adicción a la glutamina en el tratamiento del cáncer. Sin embargo, estudios recientes sugieren que esta dependencia varía entre los tipos de cáncer debido a la capacidad de las células cancerosas para adaptarse metabólicamente.
• En esencia, las células cancerosas pueden adaptar sus preferencias de nutrientes, lo que tiene implicaciones importantes para el diseño de terapias eficaces contra el cáncer. En cuanto al cambio de patrón metabólico observado en el cáncer bajo adiposidad, parece que los sustratos involucrados en el efecto Warburg pueden ser alterados.

Metabolismo de las células cancerosas en la obesidad

• En este contexto, las células cancerosas pueden exhibir la capacidad de producir glucosa novo de piruvato (gluconeogenesis). Esto significa que pueden sintetizar glucosa internamente en lugar de depender únicamente de la captación de glucosa del entorno extracellular.
• En la presencia de exceso de grasa corporal dentro de un entorno de micro-adiposidad, las células cancerosas enfrentan retos metabólicos adicionales y oportunidades.
• Un estudio examinó el comportamiento metabólico de las células de cáncer de mama MCF-7 en condiciones que simulaban concentraciones normales y elevadas de glucosa, así como obesidad. Las conclusiones revelaron que las células cancerosas exhiben agresividad aumentada en las condiciones de obesidad, lo que puede llevar a un aumento del riesgo de recurrencia del cáncer de seno.

Metabolismo Lipidico

• En un entorno caracterizado por la adiposidad, las células cancerosas demuestran un patrón catabólico de lípidos y metabolismo de aminoácidos, lo que se asemeja al fenómeno conocido como reversa WBE. En cuanto al metabolismo de lípidos, los niveles elevados de triglicéridos presentes en la proximidad de las células tumorales promueven la lipólisis, seguido de la beta-oxidación subsiguiente.
• Esta cascada metabólica genera cantidades considerables de acetate. En consecuencia, las células cancerosas expuestas a un entorno rico en adiposidad experimentan energía aumentada producción por medio de la respiración aeróbica, así como una acumulación de substratos para la gluconeogenesis.

Conclusión

• En un ambiente caracterizado por la adiposidad, las células cancerosas muestran un patrón catabólico de lípidos y metabolismo de aminoácidos, que se asemeja al fenómeno conocido como WBE inverso.