Neurotransmisores y su Clasificación

Neurotransmisores

• Los neurotransmisores son sustancias químicas producidas por células nerviosas.
• Pueden alterar breve o duraderamente la función de otras células excitables.
• Esto ocurre mediante la ocupación de receptores específicos y la activación de mecanismos iónicos o metabólicos.
• Se producen en el cuerpo celular o en la terminación sináptica de una neurona.
• Al ser liberados, actúan sobre receptores en la membrana postsináptica.
• Cambian el potencial de estado estacionario de la membrana postsináptica al abrir o cerrar canales iónicos.
• Pueden activar receptores en la membrana presináptica (autorreceptores), modulando la liberación del propio neurotransmisor.
• Se conocen más de 100 sustancias químicas comprobadas o propuestas como transmisores sinápticos.
• Gases difusibles como el óxido nítrico (NO) y monóxido de carbono (CO) también actúan como neurotransmisores.

Clasificación de Neurotransmisores

• Se clasifican según diversos criterios.

Naturaleza Química de Neurotransmisores

• Acetilcolina.
• Aminas biógenas: histamina, serotonina, catecolaminas (dopamina, noradrenalina, adrenalina).
• Aminoácidos: Aspartato, Glutamato, Glicina, GABA.
• Neuropéptidos: encefalinas, dinorfinas, beta endorfinas.
• Taquicininas: Sustancia P.
• Purinérgicos: ATP y adenosina.
• Gaseosos: NO y CO.

Tamaño de Neurotransmisores

• Transmisores de molécula pequeña.
• Transmisores de molécula grande.
• Existen 10 neurotransmisores de molécula pequeña bien establecidos y más de 100 de molécula grande.
• Los neurotransmisores de molécula pequeña son la acetilcolina, los aminoácidos y las aminas biógenas.
• Los de molécula grande son péptidos compuestos por 3 a 36 aminoácidos, como los neuropéptidos.

Velocidad de Transmisión de Neurotransmisores

• Transmisión rápida: neurotransmisores que interactúan directamente con receptores de canales iónicos y tienen efectos inmediatos y breves.
• Ejemplos: glutamato, acetilcolina, GABA y glicina.
• Transmisión lenta: neurotransmisores asociados a cambios en segundos mensajeros intracelulares (AMP cíclico, inositol trifosfato) y que tienen efectos más lentos y duraderos.
• Ejemplos: aminas biógenas (serotonina, dopamina, noradrenalina) y neuropéptidos.
• Algunos neurotransmisores (glutamato y acetilcolina) actúan a través de canales iónicos y sistemas de segundos mensajeros, siendo excepciones a esta clasificación.

Criterios para Identificar una Sustancia como Neurotransmisor

• Debe estar presente en la membrana presináptica.
• La neurona presináptica debe contener los precursores y las enzimas necesarias para sintetizar el neurotransmisor.
• Debe ser liberado por la neurona presináptica ante la estimulación apropiada.
• Su liberación debe ser en respuesta a la actividad eléctrica presináptica y depender del influjo de calcio a la terminal presináptica.
• La célula postsináptica debe contener receptores específicos para el neurotransmisor.
• La microaplicación del probable neurotransmisor debe simular los efectos de la estimulación de la neurona presináptica.
• Los efectos de la estimulación presináptica y la aplicación del neurotransmisor en la sinapsis deben ser modificadas por agentes farmacológicos.

Principio de Dale Modificado

• Originalmente planteaba que una neurona sintetiza y libera un solo neurotransmisor.
• Fue modificado para indicar que en todas las terminaciones axónicas de una neurona se libera el mismo neurotransmisor o combinación de ellos.
• En la terminal nerviosa pueden coexistir transmisores de molécula pequeña y grande, almacenados en diferentes o en la misma vesícula.
• Cuando hay más de un neurotransmisor en una terminación nerviosa, se denominan cotransmisores.
• Los neurotransmisores de molécula grande (neuropéptidos) se almacenan en vesículas grandes y densas.
• Los de molécula pequeña (acetilcolina y aminas biógenas) se almacenan en vesículas pequeñas y claras.
• La actividad eléctrica determina qué tipo de vesícula se abre.
• Un solo potencial de acción libera neurotransmisores de vesículas pequeñas y claras.
• Trenes de potenciales de acción liberan el contenido de vesículas grandes y densas.

Neurotransmisores de Molécula Pequeña: Acetilcolina

• Se encuentra en el sistema nervioso central y periférico.
• Se libera en la unión neuromuscular, terminaciones autónomas preganglionares y parasimpáticas postganglionares.
• También se libera en las postganglionares simpáticas de glándulas sudoríparas y terminaciones vasodilatadoras del músculo esquelético.
• Se sintetiza en la terminal presináptica a partir de colina y acetil coenzima A, con la enzima colina acetiltransferasa.
• Actúa sobre dos tipos de receptores según sus propiedades farmacológicas:
• Nicotínicos: estimulados por la nicotina, presentes en la unión neuromuscular, ganglios autónomos y sistema nervioso central.
• Muscarínicos: estimulados por la muscarina, presentes en el músculo liso, cardíaco y glándulas.
• Los receptores nicotínicos son canales iónicos ligando dependientes; su activación causa despolarización y excitación por aumento de permeabilidad a iones sodio y potasio.
• En la unión neuromuscular despolarizan la placa terminal, y en los ganglios autonómicos despolarizan la neurona post-ganglionar.
• Los receptores muscarínicos se acoplan a través de proteínas G a la adenilciclasa o a la fosfolipasa C.
• Las respuestas son más lentas y pueden ser excitatorias o inhibitorias.
• Se conocen cinco tipos de receptores muscarínicos.
• La acetilcolina se degrada rápidamente en el espacio sináptico por la acetilcolinesterasa, que la metaboliza en acetato y colina; la colina es recapturada por la terminal presináptica.

Aminas Biógenas

• Tienen un grupo terminal amino NH2 en su estructura.
• Derivan directamente de un aminoácido.

Catecolaminas

• Su síntesis inicia a partir del aminoácido tirosina.
• La tirosina hidroxilasa transforma la tirosina en L-Dopa.
• Una decarboxilasa específica transforma la L-Dopa en dopamina.
• En neuronas dopaminérgicas la síntesis se detiene en este punto.
• Las neuronas noradrenérgicas tienen dopamina B-hidroxilasa para convertir la dopamina en noradrenalina.
• La noradrenalina se libera en fibras postganglionares del sistema nervioso simpático y en algunas neuronas del encéfalo.
• En la médula adrenal la noradrenalina se convierte en adrenalina por la enzima fenil etanolamina N-metil transferasa.
• Las catecolaminas (adrenalina y noradrenalina) actúan mediante receptores alfa y beta.
• La adrenalina tiene mayor afinidad por receptores beta, y la noradrenalina por los alfa.

Receptores Alfa

• Existen dos grupos: Alfa1 y Alfa2, con subtipos dentro de cada grupo.
• La estimulación del receptor Alfa1 activa una proteína acopladora Gq.
• La subunidad de esta proteína activa la fosfolipasa C, que libera IP3 (1,4,5-trifosfato de inositol) y DAG (diacilglicerol).
• El IP3 promueve la liberación de calcio intracelular y la activación de proteincinasas dependientes de calcio.
• Los receptores Alfa2 inhiben la actividad de la adenilciclasa, reduciendo las concentraciones de AMPc.
• La inhibición ocurre a través de la proteína reguladora inhibidora, Gi.
• Gi se acopla al receptor Alfa2 para inhibir la adenilciclasa.

Receptores Beta

• La activación de los tres subtipos (Beta1, Beta2 y Beta3) activa la adenilciclasa, aumentando la concentración de AMPc.
• La activación de la enzima ciclasa es mediada por la proteína Gs estimulante.
• La proteína Gs tiene subunidades Alfa, beta y gamma.
• La subunidad alfa se une a nucleótidos de guanina (GTP o GDP).
• Cuando el GDP está unido, la subunidad alfa se une a las subunidades beta y gamma, formando un trímero inactivo.
• Cuando el GTP está unido, la subunidad alfa se disocia del complejo beta y gamma, activando la adenilciclasa y aumentando la síntesis de AMPc.
• Este intercambio de GDP por GTP ocurre cuando las catecolaminas activan los receptores Beta1.
• En el corazón, la activación de los receptores B aumenta la entrada de calcio a la célula, aumentando la contractilidad y la velocidad de conducción cardíaca.
• La activación de los receptores B2 promueve la relajación del músculo liso, posiblemente por la inactivación de la fosforilación de la cadena ligera de la miosina cinasa.
• Tras ser liberadas, las catecolaminas son recapturadas en la terminal presináptica.
• Son empacadas en vesículas y recicladas como neurotransmisores, o metabolizadas en las mitocondrias por la monoaminooxidasa (MAO).
• El resto difunde al medio extracelular o es catabolizado por la catecol-O-metil transferasa (COMT).
• Los metabolitos urinarios O-metilados (normetanefrina y metanefrina) indican el ritmo de secreción de adrenalina y noradrenalina.
• La mayor proporción de los derivados O-metilados que no se excretan se oxidan, formando ácido 3-metoxi-4-hidroximandélico (ácido vanililmandélico, AVM).
• AVM es el metabolito más abundante de las catecolaminas en la orina.

Características Especiales de los Receptores Autonómicos

• Los receptores adrenérgicos Alfa y Beta pueden estar a nivel presináptico, postsináptico y extrasináptico.
• Los receptores presinápticos pueden disminuir o aumentar la liberación de noradrenalina y adrenalina.
• Los extrasinápticos pueden ejercer sus funciones a nivel de lipocitos y plaquetas.
• Los postsinápticos ejercen funciones ligadas a los mecanismos de transducción desencadenados cuando la noradrenalina se une a ellos.

Autoreceptor

• Es un receptor localizado en la membrana presináptica.
• Se activa por el neurotransmisor sintetizado y liberado por la misma neurona.

Heteroreceptor

• Es un receptor localizado en la membrana presináptica.
• Se activa por un neurotransmisor distinto al neurotransmisor liberado por la fibra nerviosa.
• Son activados por neurotransmisores liberados de otras terminales nerviosas.

Dopamina

• La catecolamina endógena dopamina produce diversos efectos biológicos mediados por la interacción con receptores de dopamina específicos.
• Estos receptores se diferencian de los receptores alfa y beta.
• Se localizan en la sustancia negra del encéfalo, donde desempeñan un papel fundamental en el control de los movimientos corporales.
• En la enfermedad de Parkinson, las neuronas dopaminérgicas de la sustancia negra se degeneran, lo cual provoca una disfunción motora característica.
• Estos receptores también se encuentran en la vía mesocorticolímbica, también conocida como la "vía de recompensa" del sistema nervioso, que es responsable de la sensación de placer que se experimenta después de hacer algo placentero
• El aumento de dopamina en esta vía está relacionado con la adicción.
• Periféricamente, los receptores de dopamina están presentes en los vasos sanguíneos de los lechos esplácnico y renal, donde regulan la perfusión.
• Existen dos familias de receptores de dopamina:
  • Familia D1 (receptores D1 y D5): relacionada con la estimulación de la adenilciclasa y el aumento del AMPc.
  • Familia D2 (receptores D2, D3 y D4): inhibe la adenilciclasa, abre conductos de potasio y cierra canales de calcio, disminuyendo así la entrada de calcio.
• La dopamina, al igual que otras catecolaminas, es metabolizada por la MAO y la COMT.

Adicción

• La cocaína activa la vía de recompensa en el cerebro.
• Esta vía involucra el Área Ventral del Tegmento (VTA), el Núcleo Accumbens y la corteza prefrontal.
• El mecanismo de acción de la cocaína en esta vía implica la unión de la cocaína a los transportadores de recaptura de la membrana presináptica, bloqueando así la recaptura de dopamina.
• La acumulación de dopamina en la sinapsis estimula esta vía y produce sentimientos de intenso placer.
• La nicotina, otra droga adictiva, aumenta la liberación de dopamina uniéndose a receptores colinérgicos presentes en neuronas presinápticas.

Serotonina (5-hidroxitriptamina)

• Se encuentra en mayor concentración en las plaquetas, las células enterocromafines del tubo digestivo y el plexo mientérico, y en menor cantidad en el cerebro y la retina.
• Es sintetizada a partir del triptófano, un aminoácido esencial, mediante hidroxilación y descarboxilación.
• Después de ser liberada por las neuronas serotoninérgicas, la serotonina es recapturada por un mecanismo activo y inactivada por la monoaminooxidasa (MAO) para formar ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA).
• El 5-HIAA es el principal metabolito urinario de la serotonina.
• La cantidad excretada se utiliza como índice de la tasa metabólica de serotonina en el cuerpo.
• En la glándula pineal, la serotonina se convierte en melatonina.
• Las neuronas serotoninérgicas del encéfalo participan en diversas funciones, como el sueño, el estado de ánimo, la sensación de náuseas, el apetito, la regulación de la temperatura, la percepción del dolor y la regulación de la presión arterial.
• La serotonina puede intervenir en condiciones como la ansiedad, la depresión y la migraña.
• Se han descrito siete familias de receptores acoplados a proteína G y un conducto iónico con compuerta de ligando.

Depresión

• Las aminas biógenas como la serotonina y las catecolaminas (noradrenalina y dopamina) están involucradas en la depresión.
• Las bases biológicas de la depresión pueden incluir:
  • Bajo nivel de síntesis de neurotransmisores.
  • Exceso de destrucción (por las enzimas MAO y COMT).
  • Exceso de recaptación por la neurona presináptica.
  • Alteración en el número y función de los receptores de la neurona postsináptica.
  • Alteración en el mecanismo de transducción post receptor de la neurona postsináptica.
• Es posible que todos estos mecanismos estén involucrados, tanto de forma primaria como secundaria
• En cualquier tipo de depresión, existe una alteración bioquímica a nivel de la sinapsis que afecta la función.

Histamina

• Se forma por descarboxilación del aminoácido histidina, mediante la histidina descarboxilasa.
• Se encuentra en altas concentraciones en el hipotálamo e hipófisis.
• Actúa sobre receptores H1, H2, H3 y H4, presentes en tejidos periféricos y el cerebro.
• Casi todos los receptores H3 son presinápticos e inhiben la secreción de histamina y otros transmisores, mediante proteína Gi.
• Los receptores H1 activan la fosfolipasa C, y los receptores H2 reciben el AMP cíclico intracelular.
• La histamina interviene en la estimulación y regulación de la secreción de algunas hormonas de la hipófisis anterior, la presión sanguínea y los umbrales del dolor.
• Es metabolizada por la histaminasa.

Aminoácidos

• Son los neurotransmisores más abundantes en el Sistema Nervioso Central (SNC).

Glutamato

• El precursor del glutamato es la glutamina.
• La glutamina es liberada por las células gliales.
• Cuando pasa al interior de las terminaciones presinápticas, la glutamina se convierte en glutamato por la enzima mitocondrial glutaminasa.
• Siempre produce excitación.
• Actúa abriendo canales catiónicos, produciendo despolarización en la neurona postsináptica.
• Actúa sobre receptores ionotrópicos: NMDA (N-metil-D-aspartato) y no NMDA (AMPA y Cainato).
• También sobre receptores metabotrópicos acoplados a proteína G (mGluR1 a mGluR8).
• Los receptores NMDA del hipocampo y cerebelo están implicados en procesos fisiológicos de memoria y aprendizaje.
• El receptor NMDA es un canal iónico que permite la entrada de sodio y calcio a la neurona.
• Tiene un sitio activo para la glicina, necesaria para su funcionamiento normal.
• En el valor del estado estacionario, el magnesio bloquea el canal iónico del receptor NMDA.
• Este bloqueo solo se elimina cuando la neurona tiene una despolarización parcial por la activación de receptores No NMDA como AMPA o Cainato.
• La fenciclidina y la ketamina producen amnesia y una sensación disociativa.
• Parte del glutamato secretado es recapturado por la neurona presináptica.
• Otra parte pasa a las células gliales, donde se metaboliza a glutamina que se reutiliza para sintetizar más glutamato.
• El glutamato es fundamental en neurología clínica.
• Concentraciones elevadas extracelulares de glutamato en las neuronas producen toxicidad.

Excitotoxicidad por Glutamato

• La alta concentración de glutamato lesiona neuronas en todas las regiones del encéfalo.
• Hay suficiente evidencia para explicar lo que ocurre con las neuronas en el área isquémica cuando una arteria cerebral se ocluye, así como la participación del glutamato en este proceso.
• La falla de oxigeno causa que el glutamato se acumule en el espacio extracelular hasta el punto que produce daño excitotóxico y muerte celular alrededor del área isquémica.
• El daño excitotóxico por glutamato participa en otras situaciones clínicas como epilepsia, Enfermedad de Huntington y la sordera.

Aspartato

• Es un neurotransmisor excitador.
• Es el transmisor en las células piramidales y las células estelares espinogas de la corteza visual.

GABA (Ácido Gamma-Aminobutírico)

• Es un neurotransmisor inhibidor, sintetizado a partir de glutamato por la enzima descarboxilasa de glutamato (GAD).
• Es secretado por terminaciones nerviosas en la médula espinal, el cerebelo, los ganglios basales y muchas áreas de la corteza.
• Es el neurotransmisor que se libera en las sinapsis axoaxónicas mediadoras de inhibición presináptica.
• Actúa sobre dos tipos de receptores:
  • GABAA: asociado a un canal de cloro
  • GABAB: asociado a una proteína Gi que aumenta la permeabilidad a un canal de potasio.
• El aumento de conductancia al cloro del receptor GABAĀ se potencia por las benzodiacepinas (fármacos ansiolíticos, relajantes musculares, anticonvulsivos y sedantes).

Glicina

• Es tanto excitador como inhibidor, dependiente de su sitio de liberación.
• Su acción excitadora depende de la presencia de un sitio activo para glicina en el receptor NMDA de glutamato.
• A nivel de la médula espinal activa un canal de cloro promoviendo la hiperpolarización.
• Es el neurotransmisor encargado de la inhibición post sináptica en la función neuronal normal Su acción es antagonizada por la estricninal.

Taquicininas: Sustancia P

• La sustancia P es un polipéptido de 11 aminoácidos.
• Se encuentra en el intestino, nervios periféricos y en muchas partes del SNC.
• Se encuentra en altas concentraciones en las terminaciones de neuronas aferentes primarias de la médula espinal.
• Es el mediador en la primera sinapsis de la vía del dolor lento.
• Se han descrito tres receptores (NK1 a NK3).
• Su mecanismo de transducción es la activación de la fosfolipasa C y aumento en la formación de IP3 y DAG.

Transmisores Purinérgicos

• Todas las vesículas sinápticas contienen ATP, el cual es liberado simultáneamente con uno o más de los neurotransmisores ya mencionados.
• Existe fuerte evidencia de que el ATP actúa como neurotransmisor excitador en el sistema nervioso periférico.
• Posiblemente actúe como neurotransmisor en la vía del dolor.

Características de los Neurotransmisores de Molécula Grande: Péptidos Opioides Endógenos

• Los alcaloides opioides (como la morfina) producen analgesia porque activan los receptores a nivel del SNC que también responden a péptidos endógenos con propiedades farmacológicas similares a las de los opioides.
• Los péptidos opioides endógenos son sintetizados a nivel del cuerpo celular de la neurona y llegan por transporte axonal a la terminal de la fibra nerviosa.
• Se liberan en concentraciones mínimas en las sinapsis.
• Sus efectos son más lentos ya que actúan como neuromoduladores.
• Los péptidos opioides endógenos derivan de tres proteínas precursoras: la propiomelanocortina (POMC), la preproencefalina y la preprodinorfina.
• Actúan sobre receptores u (mu), K (kappa) y o (delta).
• La activación de los receptores u (mu) y (delta) aumenta la conductancia al potasio y la activación de los K (kappa cierra) los canales de calcio.

Funciones de los péptidos opioides

• La función principal de los péptidos opioides es que producen disminución de la sensación de dolor
  • Encefalina: Actúa a nivel de la médula espinal y disminuye la liberación de Sustancia P.
  • B-Endorfina: Actúa en el encéfalo a nivel de la sustancia gris periacueductal, activando el Sistema de Analgesia endógena

Gases como Neurotransmisores: (NO y CO)

• El óxido nítrico (NO) es una molécula de señalamiento que modula el tono vascular (produce vasodilatación).
• El óxido nítrico es sintetizado a partir de la L-arginina y activa el sistema de guanililciclasa, generando el GMPc como segundo mediador.
• El NO participa en los procesos de memoria y aprendizaje.
• El superproducción de NO parece jugar un papel en las enfermedades neurodegenerativas y en la excitotoxicidad.
• El monóxido de carbono (CO) es un gas que tal vez funcione como neurotransmisor en el encéfalo Se forma durante el metabolismo del grupo hem por la acción de un subtipo de oxigenasa del grupo hem designada HO2.
• El CO al igual que el óxido nítrico activa el sistema de la guanililciclasa.
• A bajas concentraciones el CO inhibe el eje hipotálamo-hipófisis-glándula adrenal, estimula liberación de GnRH y controla la secreción de ADH y oxitocina.
• El Co participa en el mecanismo central de regulación de presión arterial y protege a las neuronas durante la hipoxia.
• A altas concentraciones provoca disfunción de las neuronas. Se ha implicado en la patogenia de la Enfermedad de Parkinson y disminuye la liberación de serotonina en la corteza frontal.