Neoplasias mieloproliferativas (NMP)

• As neoplasias mieloproliferativas (NMP) são um grupo heterogêneo de doenças hematológicas malignas que se caracterizam pela proliferação clonal excessiva de células hematopoiéticas na medula óssea.
• Essa proliferação pode aumentar o número de glóbulos vermelhos, plaquetas e/ou glóbulos brancos no sangue periférico.
• As NMP clássicas incluem a leucemia mieloide crónica (LMC), a policitemia vera (PV), a trombocitemia essencial (TE) e a mielofibrose primária (MFP).

Leucemia Mieloide Crónica (LMC)

• A LMC é uma NMP que se caracteriza pela presença do cromossoma Filadélfia, resultante de uma translocação recíproca entre os cromossomas 9 e 22, t(9;22)(q34;q11).
• Essa translocação gera o gene de fusão BCR-ABL1, que codifica uma tirosina cinase constitutivamente ativa.
• A proteína BCR-ABL1 promove a proliferação, reduz a apoptose e causa instabilidade genómica nas células hematopoiéticas.
• A LMC geralmente se apresenta em três fases: crónica, acelerada e blástica.
• A fase crónica é a mais comum ao diagnóstico e se caracteriza por leucocitose, presença de mielócitos e metamielócitos no sangue periférico e esplenomegalia.
• A fase acelerada se define por um aumento de blastos no sangue ou na medula óssea, resistência ao tratamento ou aparecimento de complicações como trombose ou hemorragias.
• A fase blástica representa a transformação em leucemia aguda, com um predominio de blastos mieloides ou linfoides na medula óssea ou sangue periférico.
• O tratamento da LMC melhorou muito com a introdução dos inibidores de tirosina cinase (ITQ), como imatinib, dasatinib, nilotinib, bosutinib e ponatinib.
• Os ITQ inibem a atividade da tirosina cinase BCR-ABL1, levando à remissão hematológica e citogenética na maioria dos pacientes.
• O monitoramento da resposta ao tratamento com ITQ é realizado por meio da medição dos níveis de transcritos de BCR-ABL1 por PCR quantitativa.
• Em alguns casos, o transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) pode ser uma opção curativa, em especial em pacientes que não respondem aos ITQ ou que progridem para a fase acelerada ou blástica.

Policitemia Vera (PV)

• A PV é uma NMP caracterizada por um aumento na massa eritrocitária, muitas vezes acompanhado de leucocitose e trombocitose.
• A maioria dos pacientes com PV (aproximadamente 95%) tem uma mutação somática no gene JAK2, especificamente JAK2V617F.
• Essa mutação causa a ativação constitutiva da via de sinalização JAK-STAT, o que promove a proliferação de células progenitoras eritroides.
• Os critérios diagnósticos da PV incluem níveis elevados de hemoglobina e hematócrito, presença da mutação JAK2V617F ou de outras mutações driver (p. ex., mutações no éxon 12 de JAK2) e evidência de proliferação clonal na medula óssea.
• Os sintomas comuns da PV são cefaleia, tonturas, prurido (em especial após o banho), eritromelalgia (dor e vermelhidão nas mãos e nos pés) e eventos trombóticos.
• O tratamento da PV tem como foco reduzir o risco de trombose e controlar os sintomas.
• As flebotomias são um componente fundamental do tratamento, com o objetivo de manter o hematócrito abaixo de 45%.
• A aspirina em baixas doses é utilizada para prevenir eventos trombóticos.
• Em pacientes de alto risco (com mais de 60 anos ou com antecedentes de trombose), pode ser considerada a terapia citorredutora com hidroxiureia ou ruxolitinib.

Trombocitemia Essencial (TE)

• TE é uma NMP que se caracteriza por um aumento sustentado no número de plaquetas no sangue periférico.
• As mutações driver mais comuns na TE incluem JAK2V617F (aproximadamente 50 a 60% dos casos), CALR (aproximadamente 20 a 25% dos casos) e MPL (aproximadamente 3 a 5% dos casos).
• Um número significativo de pacientes com TE (aproximadamente 10 a 15%) não apresenta nenhuma dessas mutações e se classifica como TE "triplo negativo".
• Os critérios diagnósticos da TE incluem uma contagem de plaquetas ≥450 x 10^9/L, exclusão de outras NMP e causas de trombocitose reativa e evidência de proliferação clonal na medula óssea.
• Muitos pacientes com TE não apresentam sintomas ao diagnóstico.
• Os sintomas podem incluir eventos trombóticos ou hemorrágicos, microcirculação alterada (eritromelalgia, cefaleia, alterações visuais) e esplenomegalia.
• O tratamento da TE se baseia no risco individual de trombose.
• Pacientes de baixo risco (com menos de 60 anos, sem antecedentes de trombose e com mutação JAK2V617F) podem ser controlados com aspirina em baixas doses.
• Pacientes de alto risco (com mais de 60 anos ou com antecedentes de trombose) geralmente necessitam de terapia citorredutora com hidroxiureia ou anagrelida.
• O ruxolitinib pode ser considerado em pacientes que não respondem ou são intolerantes à hidroxiureia.

Mielofibrose Primária (MFP)

• A MFP é uma NMP caracterizada por fibrose progressiva da medula óssea, esplenomegalia e hematopoiese extramedular.
• As mutações driver mais comuns na MFP são JAK2V617F (aproximadamente 50 a 60% dos casos), CALR (aproximadamente 25 a 35% dos casos) e MPL (aproximadamente 5 a 10% dos casos).
• Assim como na TE, existe um subgrupo de pacientes com MFP "triplo negativo".
• Os critérios diagnósticos da MFP incluem fibrose medular, esplenomegalia, presença de mutações driver (JAK2, CALR, MPL) ou ausência de causas secundárias de mielofibrose.
• Os sintomas da MFP podem ser constitucionais (fadiga, sudação noturna, perda de peso), sintomas relacionados à esplenomegalia (dor abdominal, saciedade precoce) e complicações da hematopoiese extramedular (anemia, trombocitopenia).
• O tratamento da MFP tem como foco aliviar os sintomas, melhorar a qualidade de vida e prolongar a sobrevida.
• O ruxolitinib, um inibidor de JAK1/JAK2, é o tratamento de primeira linha para muitos pacientes com MFP, pois pode reduzir o tamanho do baço e melhorar os sintomas constitucionais.
• O transplante de células-tronco hematopoiéticas (TCTH) é a única opção curativa para a MFP, mas se reserva para pacientes de alto risco devido à morbidade e mortalidade associadas.
• Outras opções de tratamento incluem transfusões de sangue, eritropoietina, danazol e esplenectomia (em casos de esplenomegalia sintomática).

Transformação em Leucemia Aguda

• Todas as NMP clássicas têm o potencial de se transformar em leucemia aguda, geralmente leucemia mieloide aguda (LMA).
• A transformação em LMA se associa a um prognóstico desfavorável e sobrevida curta.
• O tratamento da LMA secundária a NMP é semelhante ao da LMA de novo, mas as taxas de resposta geralmente são mais baixas.
• O TCTH pode ser uma opção em alguns pacientes com LMA secundária a NMP, mas os resultados são variáveis.