Neoplasia y Patología

Neoplasia

• Una neoplasia es una masa anormal de tejido que crece y no se coordina con los tejidos normales, persistiendo incluso después de que cese el estímulo que la inició.
• La neoplasia se inicia por alteraciones genéticas en las células, estas modificaciones permiten una proliferación excesiva, no controlada y autónoma.
• Las células neoplásicas compiten por los nutrientes, afectan el tejido circundante y pueden propagarse a otros tejidos.

Parénquima y Estroma

• El parénquima comprende las células neoplásicas proliferantes.
• El estroma comprende tejido de sostén, determina la conducta de la neoplasia (metastasis), nutre a las células neoplásicas (crecimiento).
• Cuando el estroma reacciona a las células neoplásicas y se colageniza se le llama desmoplasia.

Generalidades Histopatológicas de una Neoplasia

• El parénquima determina el comportamiento biológico de la neoplasia.
• El estroma determina el crecimiento y diseminación de la neoplasia.

Tumores Benignos

• Permanecen localizados en su sitio de origen, no sediseminan.
• Crecen de manera expansiva (no infiltrante).
• Dependiendo de la localización anatómica pueden ser letales, a pesar de ser benignos (meningiomas).
• La mayoría son de crecimiento lento (no todos).

Pleomorfismo Nuclear y Celular

• Pleomorfismo celular: Variabilidad en tamaño y forma de las células.
• Pleomorfismo nuclear: Variabilidad en tamaño y forma de los núcleos.

Mitosis Atípicas

• Las mitosis atípicas incluyen división en formas inusuales como tripolares o tetrapolar.

Tumor Anaplásico

• Presenta células con gran pleomorfismo y poca diferenciación. Se refiere a un tumor poco diferenciado.

Displasia

• Pérdida de la arquitectura normal de un epitelio.
• Núcleos irregulares e hipercromáticos.
• Puede ser de bajo o alto grado.
• La displasia de alto grado se considera un carcinoma in situ.

NIC (Neoplasia Intraepitelial Cervical)

• NIC I: displasia leve.
• NIC II: displasia moderada.
• NIC III: displasia severa o carcinoma in situ.

Invasión Local

• Tumores Benignos: Encapsulados, crecen como masas expansivas, sin atravesar la cápsula y sin invadir el tejido circundante.
• Tumores Malignos: No tienen cápsula, invaden e infiltran agresivamente el tejido circundante normal, causan metástasis por diseminación en cavidades, linfática, vascular o nerviosa.

Ganglio Centinela

• Es el primer ganglio linfático que recibe drenaje de un tumor.

Trastornos Adquiridos Predisponentes para el Cáncer

• Inflamación crónica.
• Lesiones precursoras.
• Estados de inmunodeficiencia.

Inflamación Crónica

• Puede ser de etiología infecciosa o no infecciosa.
• Existe una proliferación crónica de células para reparar el daño.
• Las células madres se incrementan, sensibles a la transformación.
• Se producen radicales libres con genotoxicidad.
• La lesión epitelial crónica conlleva metaplasia como mecanismo de adaptación.
• Con el tiempo, estas alteraciones pueden contribuir al desarrollo del cáncer.

Lesiones Precursoras

• Aparecen bajo un fondo inflamatorio.
• Ejemplos de lesiones precursoras: Esófago de Barrett, metaplasia escamosa bronquial, metaplasia escamosa vesical, hiperplasia endometrial, leucoplasia, adenoma velloso, infecciones virales (VHB, VEB, VPH, VIH).

Rasgos Celulares del Cáncer

• Autosuficiencia de las señales de crecimiento.
• Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento.
• Alteración en el metabolismo celular (Efecto Warburg que produce lactato y abundantes sustancias carbonadas que sirven para elaborar los componentes celulares).
• Evasión de la apoptosis.
• Potencial ilimitado de replicación celular.
• Angiogénesis sostenida.
• Capacidad para invadir y generar metástasis.
• Evade el sistema inmune.

Protooncogenes, Oncogenes y Oncoproteínas

• Protooncogenes: Genes normales que promueven la proliferación celular (Factores de crecimiento celular - PDGF, FGF, TGFα).
• Oncogenes: Versión mutada o sobreexpresada de los protooncogenes, expresan oncoproteínas.
• Oncoproteínas: Proteínas que estimulan la proliferación celular con función autónoma (crecimiento sin necesidad de factores de crecimiento).

Genes que Expresan Receptores de Factores de Crecimiento

• Gen ERBB1: Codifica el EGFR (Receptor del factor de crecimiento epidérmico 1), cuya mutación causa sobreexpresión en adenocarcinomas de pulmón y gastrointestinales.
• Gen ERBB2: Codifica el HER2-neu (Receptor del Factor de crecimiento epidérmico 2), cuya mutación causa sobreexpresión en adenocarcinomas de mama.

Genes de Supresión Tumoral

• Gen RB: Su mutación causa el retinoblastoma.
• Gen WT1: Su mutación causa el tumor de Wilms.
• Gen Tp53: "Guardián del genoma" - detiene el ciclo celular, lo repara o induce apoptosis.
• Gen APC: Su mutación se asocia a la poliposis adenomatosa familiar, aumenta el riesgo de adenocarcinoma de colon.
• Gen CDH1: Codifica la e-cadherina, su mutación se asocia a invasión y metástasis.
• Gen PTEN: Codifica una fosfatasa lípidica, su mutación se asocia a carcinoma de mama y endometrio.
• Genes NF1 y NF2: Mutación causa neurofibromatosis 1 y 2 respectivamente.
• Gen WT1: Su mutación se asocia al tumor de Wilms.
• Gen VHL: Su mutación causa el síndrome de Von Hippel-Lindau.

Síndrome de Von Hippel-Lindau

• Se caracteriza por la aparición de hemangioblastomas (tumores vasculares) en el cerebro, retina, médula espinal y riñones.
• También se asocia a quistes en páncreas, hígado y riñón.

Ciclo Celular Normal

• El ciclo celular se divide en interfase y mitosis/meiosis.
• La interfase consta de 3 etapas: G1, S y G2.
• Las células que no están en división se encuentran en la etapa G0.
• En la etapa G1, la célula duplica sus organelos y citoplasma.
• En la etapa S, se sintetiza el DNA, duplicando el material genético de 46 a 92 cromosomas.
• En la etapa G2, se completa la síntesis de proteínas y organelos.
• La etapa más peligrosa para el daño en el DNA es la fase S.

P53: Guardián del Genoma

• En células normales, el gen Tp53 se encuentra inactivado por la enzima MDM2.
• Tras un daño en el DNA o por hipoxia, el Tp53 se libera de MDM2 y se activa la proteína p53.
• La proteína p53 activa puede:
  • Detener el ciclo celular para reparar el DNA dañado.
  • Inducir senescencia celular.
  • Inducir apoptosis celular.

1) Parada Pasajera del Ciclo Celular Inducida por p53

• El p53 activa el gen CDKN1 que codifica al p21.
• El p21 inhibe al CDK, que normalmente impulsa la expresión de genes necesarios para la progresión a la fase S.
• La inhibición por p21 detiene el ciclo celular en G1 para reparar el DNA dañado.
• El p53 también induce la proteína GADD45 reparadora de DNA.

2) Senescencia Inducida por p53

• La senescencia es una parada permanente del ciclo celular irreversible.
• Es un estado de "congelación" celular, aunque no es una célula normal, no puede formar tumores.

3) Apoptosis Inducida por p53

• Cuando el daño genético es irreparable, el organismo induce apoptosis para eliminar la célula.
• El p53 activa genes proapoptóticos como BAX o PUMA que inducen la muerte celular programada.

Qué Pasa Cuando el Gen Tp53 Pierde su Función?

• La mutación del gen Tp53 impide la expresión de la proteína p53.
• No hay reparación del daño en el DNA.
• La célula con DNA dañado pasa de G1 a S.
• La célula hija hereda el DNA mutado, llevando a expansión clonal y mutaciones adicionales, resultando en un tumor maligno.
• La célula Neoplásica maligna, al carecer de la acción proapoptótica del p53, se vuelve inmortal.

Cascada Metastásica

• Se divide en dos etapas:
  • Invasión a la MEC (matriz extracelular).
  • Diseminación vascular, alojamiento de las células tumorales y colonización.

Membrana Basal

• La membrana basal es una estructura que separa el epitelio del tejido conectivo.
• Consta de tres capas:
  • Lámina Basal: Sintetizada por las células epiteliales.
  • Lámina Densa: Contiene colágeno tipo IV y heparansulfato.
  • Lámina Fibrorreticular: Sintetizada por fibroblastos, contiene colágeno tipo III, IV y VII.