Néomutations et Loi de Haldane

Néomutations

• Se produisent à n'importe quelle génération (propositus, mère, voire générations précédentes)
• Important pour identifier les conductrices potentielles
• Calculs de probabilité impliqués (1/3 de mutation de novo)
• Loi de Haldane : pour les maladies liées à l'X létales chez l'homme
  • Permet de calculer le risque de néomutation
  • Maladie de Duchenne : patients ayant des enfants rares, progrès thérapeutiques augmentant les chances de projet parental
  • A : Fréquence des hommes malades; H : Fréquence des femmes conductrices; μ : fréquence néomutation gamètes maternels; γ : fréquence néomutation gamètes paternels
  • A = ½H + μ (explique par transmission du chromosome X maternel)
  • On ajoute la probabilité de mutation de novo dans les gamètes maternels
  • H = ½ H + μ + γ
  • Si μ = γ, ½H = 2μ, puis A=3μ (1/3 mutations de novo, 2/3 mère conductrice) pour hommes malades.
  • Femmes conductrices : 50% mutation de novo, 50% héritage de mère conductrice.

Maladie de Fabry

• Maladie enzymatique liée à l'X avec pénétrance plus élevée chez les femmes.
• Déficit en α galactosidase A (gène défectueux)
• Surcharge cutanée, paresthésies, accumulation rénale et cardiaque
• Manifestations: acroparesthésie, angiokératome, insuffisance rénale, cardiomyopathie hypertrophique
• Chez les hommes : pénétrance complète, atteints sans exception
• Chez les femmes : pénétrance incomplète (environ 70%), expressivité variable, corrélée à l'inactivation de X.
• Transmission du X muté aux filles (avec atteinte variable). Transmission du X muté aux descendants à 50%.

Incontinentia pigmenti

• Maladie liée à l'X touchant principalement les femmes.
• Létalité embryonnaire précoce chez l'homme (fausses couches fréquentes chez les femmes).
• Mutation du gène IKBKG (Xq28)
• Facteur de transcription de la voie NFκB
• Contrôle expression des gènes impliqués développement, réponse immunitaire, prolifération, apoptose
• Manifestations : dermatose inflammatoire néonatale, anomalies de développement (oculaires, dentaires, annexes épidermiques), déficience intellectuel potentiel.
• Grande variabilité clinique
• Mosaïque d'inactivation de X (cellules avec X normal actif et X muté actif)
• Probabilité à 50% de transmission du X muté aux filles. Pas de transmission aux garçons (létalité chez l'embryon masculin).

Anomalie du gène de la protocadhérine 19 (PCDH19)

• Atteinte du gène PCDH19.
• Chez les femmes : épilepsie, déficience intellectuelle, syndrome cranio-fronto-nasal.
• Chez les hommes : pas d'atteinte (non pénétrance complète).
• Mécanisme d'interférence cellulaire : mosaïque d'inactivation de X entraîne des cellules exprimant la protéine normale ou mutée, perturbant l'adhésion cellulaire et entraînant la pathologie. Cellules exprimant la protéine normale et mutée coexistent et interagissent.
• En situation normale: bonne adhésion, Homme : protéines mutées sur toutes les cellules, Femmes: protéines mutées selon l'inactivation de X.

Mutations dans les gènes pseudo-autosomiques

• Mutations dans les gènes communs aux chromosomes X et Y (régions PAR 1 et 2).
• Hérédité identique à l'hérédité autosomique.

Syndrome de Léri-Weill

• Maladie touchant les deux sexes, transmission dominante.
• Gène SHOX impliquées dans la croissance du cartilage.
• Manifestations : petite taille, déformations radius et poignet (malformation de Madelung).
• Transmission par la mère et le père, sans influence du sexe.
• Sensibilité au dosage génique (ex: syndrome de Turner et Klinefelter).

Ce quiz explore les néomutations et leur impact sur l'identification des conductrices potentielles. Il aborde également la Loi de Haldane et les calculs de probabilité associés, notamment dans le contexte de maladies liées à l'X. Testez vos connaissances sur la fréquence des mutations et l'héritage génétique.