Naravna odpornost in vnetje

Mehanizmi naravne odpornosti in vnetje

• Koža, sluznica in izločki žlez tvorijo anatomsko in kemično pregrado, ki ščiti organizem pred škodljivimi dejavniki.
• Če škodljivi dejavniki prodrejo skozi to pregrado, se aktivirajo mehanizmi naravne odpornosti:
  • Fagocitne celice (nevtrofilci, makrofagi)
  • Celice NK
  • Mediatorji vnetja
  • Sistem komplementa
• Naravna odpornost je nespecifična.
• Vnetje je del nespecifičnega odziva, ki ga sprožijo kemični, fizikalni in biološki dejavniki ter imunski odziv.
• Vnetje je zaščitni odziv tkiva na poškodbo, ki poteka v malih žilah in vključuje aktivacijo vnetnih in endotelijskih celic ter tvorbo kemičnih mediatorjev.
• Namen vnetja je omejiti, razredčiti in odstraniti škodljive dejavnike in poškodovane celice.
• Pri intenzivnem ali dolgotrajnem vnetju pride do poškodb tkiva in sistemskega odziva.

Razvoj vnetja in vnetni znaki

• Lokalni znaki vnetja (predvsem na koži):
  • Rdečica (rubor)
  • Toplota (calor)
  • Oteklina (tumor)
  • Bolečina (dolor)
  • Zmanjšana dejavnost (functio laesa)
• Znaki so posledica delovanja kemičnih mediatorjev na male žile in bolečinske živčne končiče.
• Aktivacija vnetnih celic in spremembe v mikrocirkulaciji povzročijo premik krvnih sestavin v intersticij poškodovanega tkiva, kar povzroči kopičenje vnetnih celic in mediatorjev.
• Vnetje ima različne morfološke posebnosti, odvisno od povzročitelja, jakosti dražljaja in lokacije. Vsi znaki vnetja niso vedno prisotni.
• Vazodilatacija (arteriolodilatacija, odpiranje prekapilarnih sfinktrov) in povečana prepustnost kapilar in venul so značilne akutne spremembe mikrocirkulacije.
• Vnetišče je toplo zaradi povečanega pretoka tople krvi.
• Dušikov oksid (NO) in prostaciklin (PGI2) sta pomembna vazodilatatorna mediatorja.
• Hidrostatski tlak v kapilarah se poveča, zato v intersticij izteka tekočina (transudat).
• Povečana prepustnost venul in kapilar za beljakovine je posledica delovanja endogenih mediatorjev, ki aktivirajo endotelijske celice.
• V intersticiju se nabira z beljakovinami bogat eksudat, kar povzroči nastanek vnetnega edema.
• Bolečina in hiperalgezija se pojavita zaradi endogenih mediatorjev vnetja, ki senzitizirajo ali vzdražijo proste živčne končiče.
• K bolečini prispevajo tudi lokalna acidoza, povišan tkivni tlak, kisikovi prosti radikali in lizosomski encimi.
• Prve celice, ki se aktivirajo, so tkivni bazofilci (mastociti) in specializirani tkivni makrofagi.
• Sledi aktivacija endotelijskih celic in nevtrofilcev ter migracija nevtrofilcev v intersticij (6–24 ur).
• Makrofagi iz monocitov pridejo kasneje (24–48 ur) in "čistijo" vnetišče.
• Vnetni eksudat se lahko resorbira, v primeru obsežnejše poškodbe se v vnetišče vraste vezivno tkivo (fibroza).
• Večja količina mrtvih nevtrofilcev in nekrotičnih tkivnih celic je gnoj (pus), ki se lahko organizira v absces.
• Če se akutno vnetje ne odstrani škodljivega dejavnika, preide v kronično vnetje, pri katerem sodelujejo makrofagi, limfociti in plazmatke.
• Izhod vnetja je lahko tudi smrt zaradi okvarjene funkcije vitalnega organa ali zaradi sepse.

Endogeni mediatorji vnetne reakcije

• Kemijski mediatorji se sproščajo v vnetišču:
  • Že sintetizirani in shranjeni v sekretornih zrncih (histamin, serotonin, lizosomske proteinaze)
  • Neaktivni prekurzorji v plazmi, ki se aktivirajo po poškodbi (sistem komplementa)
  • Sintetizirani v aktiviranih celicah po delovanju vnetnega dražljaja (prostaglandini, citokini)

Histamin

• Biogeni amin, shranjen v granulah tkivnih bazofilcev (mastocitov).
• Je prvi mediator vnetja.
• Povzroči arteriolodilatacijo in povečano prepustnost venul za plazemske beljakovine preko receptorjev H1.
• V večjih količinah vzdraži živčne končiče nociceptorjev in povzroči bolečino.
• Učinek je lokalen, hiter in kratkotrajen.

Polipeptidi

• Vnetno aktivni polipeptidi (komponente koagulacijskega, fibrinolitičnega in kininskega sistema ter fragmenti sistema komplementa) nastanejo zaradi proteolitične razgradnje beljakovin v plazmi.
• Proteolitična aktivnost se pojavi zaradi aktivacije proteolitičnih encimov v plazmi, aktivacije sistema komplementa in sproščanja proteolitičnih encimov iz granulocitov in makrofagov.
• Bradikinin in sorodni kinini vzdržujejo dilatacijo arteriol, povečano prepustnost venul ter dražijo in senzitizirajo bolečinske receptorje.
• Kot vnetni mediatorji delujejo tudi kalikrein, trombin in fibrinopeptidi.

Sistem komplementa

• Plazemske beljakovine, ki z aktivacijo v obliki kaskadne reakcije dobijo proteolitične lastnosti in odcepljajo aktivne fragmente.
• Aktivacija poteka po alternativni poti, klasični poti ali lektinski poti.
• Nastali aktivni fragmenti so močni vnetni mediatorji:
  • C3a in C5a (anafilatoksina) povečujeta prepustnost venul.
  • C3b je opsonin, ki okrepi povezavo med bakterijami in vnetnimi celicami ter olajša fagocitozo.
  • C5a je močan kemotaktični agens.
  • Kompleks C5–9 (MAC kompleks) povzroči lizo celice.

Eikozanoidi

• Derivati arahidonske kisline, ki se sprošča iz fosfolipidov celičnih membran s pomočjo fosfolipaze A2.
• Arahidonska kislina se lahko usmeri v sintezo prostaglandinov, prostaciklina in tromboksana (encim ciklooksigenaza – COX) ali v sintezo levkotrienov (encim lipoksigenaza).
• Obstajata dve obliki ciklooksigenaze, COX-1 in COX-2.
  • COX-1 je konstitutiven in vedno aktiven.
  • COX-2 je inducibilen in se sintetizira v celicah vnetišča.
• Prostaglandini povzročajo lokalno vazodilatacijo.
• Levkotrieni zvečujejo prepustnost venul, LTB4 pa je močan kemotaktični agens in aktivator levkocitov.

PAF (dejavnik aktivacije trombocitov)

• Fosfolipidni vnetni mediator, ki ne spada med eikozanoide.
• Fosfolipaza A2 je prvi encim v sintezi PAF.

Dušikov oksid (NO)

• Topen plin, ki ga tvorijo makrofagi, endotelijske celice in nevroni.
• Tvorbo NO katalizira encim NO-sintaza (NOS).
• NOS nastaja po dveh poteh:
  • Endotelijske celice in nevroni konstitutivno izražajo NOS, ki se hitro aktivira ob zvečani citoplazemski koncentraciji kalcijevih.
  • V makrofagih pa pride do indukcije iNOS-a (inducibilna NOS), ko makrofage aktivirajo citokini ali bakterijski LPS.
• NO je eden najpomembnejših lokalnih vazodilatatorjev.
• V makrofagih NO deluje kot prosti radikal, ki je citotoksičen za določene mikrobe in druge celice.

Citokini

• Interlevkin-1 (IL-1) in tumorje nekrotizirajoči dejavnik (TNF-α) sta najpomembnejša citokina v vnetišču.
• Spodbujata adhezijo levkocitov na endotelij kapilar in venul, delujeta kemotaktično in inducirata sintezo drugih kemičnih mediatorjev.
• Pomembna sta za sistemske učinke vnetja.
• Sintezo in učinke citokinov zavirajo protivnetni citokini (IL-4, IL-10, IL-11, IL-13).

Nevropeptidi

• Ob vzdraženju sprostijo periferni končiči nociceptivnih nevronov v okolico različne vazoaktivne nevropeptide, ki povzročijo ekstravazacijo plazemskih beljakovin, vazodilatacijo ter aktivirajo tkivne bazofilce, monocite-makrofage in limfocite (nevrogeno vnetje).
• Med pomembnejše nevropeptide spadajo snov P, nevrokinin A in peptid CGRP.

Aktivacija levkocitov, kemotaksa in fagocitoza

• Aktivacija levkocitov vključuje zapleteno zaporedje dogodkov, ki prek znotrajcelične koncentracije kalcijevih vodijo v funkcionalne spremembe.
• Levkocite aktivirajo:
  • Kemotaktični dejavniki
  • Bakterijski endotoksini prek receptorjev TLR
  • Različni citokini
  • Opsonini vezani na mikroorganizme
• Levkociti se aktivno gibljejo v smeri vnetišča.
• Proces se začne z lepljenjem (adhezijo) levkocitov na endotelij s pomočjo adhezijskih receptorjev (adhezinov).
• Sledita emigracija (diapedeza) skozi žilno steno in usmeritev gibanja celice v smeri večje koncentracije kemotaktičnih dejavnikov (kemotaksa).
• Vezavi kemotaktičnega dejavnika na receptor na plazmalemi sledi aktivacija inozitoltrifosfatne poti, kar povzroči zvečanje koncentracije kalcijevih v citosolu.
• Med fagocitozo (makrofag, nevtrofilec) prepozna, prebavi in uniči tujek.
• Stiku z opsoniziranim mikroorganizmom sledi aktivna fagocitoza. Polimerizacija aktinskih filamentov citoskeleta pod plazmalemo omogoči tvorbo lamelipodijev.
• V membrani fagosoma se aktivira NADPH-oksidaza.
• Poteka oksidativni izbruh, v katerem v fagosomu nastajajo kisikove reaktivne spojine ki uničijo mikroorganizme.
• Ko se fagosom zlije z lizosomom in s peroksisomom, se začne tudi encimska razgradnja tujkov z lizosomalnimi encimi.
• Vnetna reakcija je neučinkovita zaradi pridobljene supresije hematopoeze v kostnem mozgu ali pri prirojenih motnjah delovanja levkocitov.

Sistemski učinki vnetja

• Obsežna lokalna reakcija deluje kot sistemski stresor, ki spodbudi sledeči odziv organizma:
  • Vročina
  • Neješčnost
  • Zaspanost
  • Šibkost
  • Hujšanje
  • Levkocitoza (lahko tudi levkopenija)
  • Anemija
  • Spremembe v sintezi beljakovin akutne faze v jetrih
• Ti sistemski pojavi so posledica delovanja citokinov.
• Iz vnetišča se sproščajo mikroorganizmi in endotoksini, ki skupaj s citokini spodbujajo makrofage v različnih organih k sistemskemu izločanju citokinov in aktivaciji nevtrofilcev.
• Vnetni citokini (IL-1, IL-6, TNF-α) imajo naslednje učinke:
  • Povzročijo mobilizacijo nevtrofilcev iz kostnega mozga v kri in proliferacijo njihovih matičnih celic v kostnem mozgu (nevtrofilija).
  • Zavrejo eritropoezo na ravni matičnih celic v kostnem мозгу (anemija).
  • Sodelujejo pri aktivaciji limfocitov T (izločanje limfokinov) in limfocitov B (izločanje protiteles).
  • Vplivajo na osrednje živčevje kot endogeni pirogeni (vročina), povzročijo neješčnost in zaspanost (bolezensko vedenje).
  • Inducirajo izločanje ACTH in kortikosteroidov.
  • Spodbujajo proteolizo v mišicah (atrofija mišic).
  • Spodbujajo sintezo beljakovin akutne faze in zavrejo sintezo negativnih reaktantov akutne faze v jetrih.
  • Aktivirajo endotelijske celice (motnje delovanja srčno-žilnega sistema).

Sindrom sistemskega vnetnega odziva in sepsa

• Sistemski odziv je zmeren in uravnovešen z delovanjem protivnetnih citokinov.
• Pri tem sodelujejo hitri refleksni mehanizem prek avtonomnega živčevja (protivnetni refleks vagusa) in počasnejši pretežno humoralni odziv hipotalamo-hipofizno-nadledvične osi (protivnetno delovanje kortizola!).
• Velika količina sproščenih vnetnih citokinov in/ali njihovo neusklajeno delovanje s protivnetnimi mehanizmi sproži sistemski vnetni odziv z značilnimi znaki in simptomi (SIRS) oz. sepsa, če sistemski vnetni odziv sproži okužba.
• Odziv akutne faze je predvsem v tem, da se mobilizirajo vsi razpoložljivi obrambni mehanizmi v telesu, vendar pogosto ogroža življenje.
• Premočan citokinski odziv v začetni fazi (nekaj dni) povzroča motnjo v delovanju endotelija in vazodilatacijo.
• Vse to vodi v hipotenzijo, zmanjšano prekrvitev tkiv in moteno dostavo kisika.
• Nepovratna (ireverzibilna) večorganska odpoved, zaradi katere človek umre.
• Če traja traja odziv akutne faze predolgo, grozijo bolniku tudi kronična anemija, kaheksija in izčrpanost organizma.
• V obeh primerih je možna sekundarna okužba.

Delovanje nekaterih snovi, ki zavirajo vnetje

Nesteroidni antirevmatiki

• Blažijo vnetje, ker zavirajo ciklooksigenazo (COX), encim za peroksidacijo arahidonske kisline v endoperokside, intermediate v sintezi prostaglandinov, tromboksanov in prostaciklina.
• Cilj farmakoterapije je zavreti aktivnost inducibilne COX-2, ki se sintetizira predvsem v celicah vnetišča.
• Inhibitorji COX, ki bolj selektivno zavirajo COX-2 imajo manj neželenih učinkov.

Glukokortikoidi in druga zdravila, ki zavirajo vnetno reakcijo in imunski odziv

• Glukokortikoidi so steroidni hormoni, ki se z znotrajceličnim receptorjem vežejo na jedrno DNA in modulirajo izražanje genov.
• Protivnetno delovanje glukokortikoidov temelji na indukciji sinteze in aktivnosti dejavnikov, ki zavirajo vnetje (aneksin-1, ki zavira delovanje fosfolipaze A2 in COX-2) in zmanjša nastajanje vnetnih eikozanoidov.
• Na zaviranju tvorbe citokinov in citokinskih receptorjev na limfocitih temelji njihov imunosupresivni učinek.
• Nekatere (zlasti kronične in imunsko pogojene) vnetne bolezni pogosto zdravimo tudi s citotoksičnimi in drugimi imunomodulatornimi zdravili.
• V zadnjem času so vse bolj v uporabi novejša biološka zdravila (proticitokinska protitelesa).
• zaradi svojega protivnetnega in/ali imunosupresivnega učinka olajšajo razvoj okužbe.

Preizkusite svoje znanje o naravni odpornosti, vnetnem odzivu in mediatorjih vnetja. Ugotovite, kako dobro razumete procese, ki potekajo med vnetjem, in vlogo različnih dejavnikov pri tem.