Mutaciones y Sistemas de Reparación de ADN

Mutaciones

• Hay tres maneras de clasificar las mutaciones: según la célula donde se producen (germinal o somática), la magnitud (cromosómica, mediana o pequeña) y el mecanismo de formación (endógena o exógena).
• Las mutaciones endógenas son espontaneas y se producen por: errores en la replicación, desaminación oxidativa de bases y daños por agentes electromagnéticos.

Sistemas de reparación

• Existen varios sistemas de reparación de ADN, con algunos específicos de procariotas y levaduras:
  • Reversión directa: revierte el daño sin necesidad de escisiones.
  • Reparación por escisión de bases (BER): elimina bases dañadas o modificadas.
  • Reparación por escisión de nucleótidos (NER): elimina segmentos dañados del ADN.
  • Reparación por escisión de errores de apareamiento (Mismatch repair): corrige errores en la replicación del ADN.
  • Reparación por recombinación: utiliza una copia de ADN intacta como molde para reparar la hebra dañada.
  • Unión de extremos no homólogos (NHEJ): une extremos rotos del ADN, sin un molde, lo que puede generar errores.

P53 como guardián del genoma

• La proteína P53 es un supresor tumoral que se activa en respuesta a daños en el ADN.
• En caso de daños graves, la P53 se fosforila, se acumula en el citoplasma y activa genes relacionados con el ciclo celular y la muerte celular programada (apoptosis).
• La pérdida de la función de P53 aumenta el riesgo de desarrollar cáncer.

Inestabilidad cromosómica

• La deficiencia en la reparación del ADN causa enfermedades en el ser humano.
• La incapacidad de reparar roturas en el ADN produce inestabilidad cromosómica, que lleva a aberraciones cromosómicas y una alta tasa de mutación.
• Ejemplos de enfermedades de inestabilidad cromosómica son la ataxia telangiectasia y el síndrome de Nijmegen.

Reparación por recombinación

• El complejo MRN (Mre11-Rad50-Nbs1) se une a la región dañada.
• Mre11 realiza una exonucleasa 3’-5’ para generar un extremo 3’, el cual es reconocido por Rad51.
• El extremo 3’ invade la hebra intacta y se copia la región dañada.
• Se resuelve la estructura intermedia de Holliday (HJ) después de la síntesis.

Unión de extremos no homólogos (NHEJ)

• Se reconocen los extremos rotos por el heterodímero KU70/KU80.
• El complejo ADN-PK se activa y fosforila la proteína Artemis.
• Artemis realiza exonucleasa y endonucleasa, dejando un hueco que es rellenado por la polimerasa.
• La unión de los extremos se realiza por el complejo XXL (ADN ligasa IV, XRCC4 y Cernunnos-XLF).

Reparación por escisión de nucleótidos (NER)

• Hay dos vías principales:
  • Reparación global del genoma: utiliza XPC para reconocer el daño.
  • Reparación acoplada a la transcripción: utiliza la ARN pol II para reconocer el daño.
• Ambas vías utilizan la misma maquinaria proteica para la reparación: RPA, XPA, XPC TFIIH, XPG, XPF/ERCC1.
• TFIIH realiza actividad helicasa, separando las hebras del ADN.
• XPG y XPF/ERCC1 cortan el ADN a ambos lados del daño.
• La polimerasa ε-PCNA rellena el hueco y la ADN ligasa I sella la ruptura.

Este cuestionario examina las mutaciones y los sistemas de reparación de ADN. Aborda la clasificación de las mutaciones y los mecanismos específicos de reparación, tanto en organismos procariotas como en levaduras. Prueba tu conocimiento sobre este tema esencial en genética.