Micobacterias y Tuberculosis

Micobacterias

• Intrínsecamente resistentes a muchos antibióticos.
• Proliferan lentamente.
• Pueden permanecer latentes o eliminarse muy lentamente.
• Son patógenos intracelulares, permanecen dentro de los macrófagos y son inaccesibles a muchos fármacos.
• Tienen habilidad de desarrollar resistencia.
• Su pared celular lipídica es impermeable a muchos fármacos.
• La respuesta a los medicamentos es lenta, requiriendo tratamiento por meses o años.

Tuberculosis

• Mycobacterium tuberculosis tiene pared celular cerosa con ácido micólico.
• No se tiñe con Gram, pero se tiñe con Ziehl-Neelsen (ácido-alcohol resistente).
• Es resistente a desinfectantes débiles y antibióticos, sobreviviendo en superficies secas.
• Tiene forma de bastón, es Gram positivo y requiere oxígeno (aerobio estricto).
• El tratamiento se inicia ante hallazgos clínicos, radiológicos o microscópicos, confirmándose con cultivo y datos de sensibilidad.
• Es ambulatorio y supervisado.
• La desaparición de la fiebre es el principal marcador clínico de mejoría.
• La resolución de la fiebre toma de 2 a 3 semanas.
• El paciente deja de ser bacilífero en 2 semanas.
• Se requiere aislamiento respiratorio.
• Se confirman 3 tinciones de esputo (BAAR) negativas.

Fármacos de Primera Línea contra la Tuberculosis

• Isoniazida
• Rifampicina
• Pirazinamida
• Etambutol

Isoniazida

• Es el fármaco más activo contra cepas susceptibles de tuberculosis.
• Es bactericida para el crecimiento activo de bacilos tuberculosos.
• Penetra en los macrófagos y es activa contra organismos extracelulares e intracelulares.
• Su absorción es óptima con el estómago vacío aunque la concentración se reduce hasta en un 50% con comida rica en grasas.
• Inhibe las enzimas del citocromo P450.
• Se difunde fácilmente en el SNC y LCR con concentraciones entre 20-100%.
• Los metabolitos y una pequeña cantidad de fármaco inalterado se excretan en la orina.
• No es necesario ajustar la dosis en insuficiencia renal.
• Se metaboliza en el hígado por acetilación vía la N-acetiltransferasa, determinado genéticamente.

Isoniazida: Información Adicional

• Se inhibe la síntesis de ácidos micólicos.
• Es un profármaco activado por peroxidasa-catalasa micobacteriana.
• Se recomienda agregar piridoxina en pacientes predispuestos a la neuropatía.
• Se debe disminuir la dosis en insuficiencia hepática preexistente.
• Para la TB latente, se puede administrar como agente único en dosis de 300 mg al día o 900 mg dos veces por semana por 9 meses.

Isoniazida: Reacciones Adversas

• El efecto tóxico principal más común es la hepatitis, requiriendo revisión mensual.
• El 10-20% asintomáticos tienen aumento de hasta 4 veces de aminotransferasas, sin requerir el cese del medicamento.
• El 1% experimenta pérdida de apetito, ictericia, náuseas, vómito, dolor en cuadrante superior derecho, requiriendo suspender el medicamento.
• Es más frecuente en mayores de 50 años, en personas con dependencia del alcohol y posiblemente en embarazo y posparto.
• Puede causar erupciones cutáneas, trastornos hematológicos, anemia, tinnitus, malestar gastrointestinal y lupus eritematoso sistémico inducido por el medicamento.
• Neuropatía periférica reversible, especialmente en dosis mayores a 5 mg/kg/día y en acetiladores lentos.
• Los pacientes con desnutrición, alcoholismo, diabetes, sida y uremia tienen especial riesgo.
• Causa toxicidad del SNC: pérdida de memoria, psicosis, ataxia, convulsiones.

Rifampicina

• Se une a la subunidad beta de la polimerasa del RNA, inhibiendo la síntesis de RNA.
• Penetra en la mayoría de los tejidos e ingresa en las células fagocíticas.
• Es bactericida.
• Puede matar organismos poco accesibles como organismos intracelulares y aquellos en abscesos y cavidades pulmonares.
• Se excreta a través del hígado hacia la bilis, sometiéndose a recirculación hepática y terminando excretado en heces y orina.
• Se distribuye ampliamente en tejidos y fluidos corporales, incluyendo el LCR en caso de meningitis.
• Es un inductor potente del sistema CYP450.

Rifampicina: Información Adicional

• 600 mg al día por 4 meses como medicamento único es una alternativa a la isoniazida para TB latente en pacientes que no pueden tomar isoniazida o en donde hay una cepa resistente a isoniazida.
• Se usa para eliminar el estado de portador de meningococos.
• Se usa como profilaxis en contacto de niños con H. influenzae.
• En combinación con otros medicamentos para infecciones estafilocócicas graves: osteomielitis, infecciones protésicas de las articulaciones y endocarditis de válvula protésica.
• Coloración naranja inocua a la orina, el sudor y las lágrimas (los lentes de contacto pueden mancharse).
• Erupciones cutáneas, trombocitopenia y nefritis ocasionales.
• Ictericia colestásica y hepatitis ocasional.
• Si se utiliza menos de dos veces por semana puede causar un síndrome similar a la gripe (fiebre, escalofríos, mialgias, anemia).
• Se ha asociado a necrosis tubular aguda.

Etambutol

• Inhibe las arabinosil transferasas micobacterianas implicadas en la polimerización de arabinogalactano, componente de la pared celular micobacteriana.
• Es bacteriostático.
• Se metaboliza en el hígado y se absorbe bien en el intestino.
• El 20% se excreta en las heces y el 50% en la orina.
• Se acumula en caso de insuficiencia renal y cruza la BHE en caso de meningitis.
• Reacciones adversas: neuritis retrobulbar (pérdida de agudeza visual y ceguera a colores rojo y verde), reversible y relacionada con la dosis.
• Contraindicado en niños pequeños (evaluación visual).

Pirazinamida

• Se convierte en ácido pirazinoico que altera el metabolismo de la membrana celular micobacteriana y las funciones de transporte.
• Es bactericida.
• Activo en pH ácido, absorbido por macrófagos y actuando en el ambiente ácido de los lisosomas.
• Se absorbe bien en el tracto gastrointestinal.
• Tiene amplia distribución en tejidos, incluyendo meninges inflamadas.
• Se metaboliza en el hígado y se elimina vía renal.
• Reacciones adversas: hepatotoxicidad, náuseas, vómitos, fiebre, fotosensibilidad e hiperuricemia (gota).
• Es teratogénico.

Medicamentos de Segunda Línea: Consideraciones

• Se consideran en caso de resistencia a los agentes de primera línea.
• También en caso de falla de la respuesta clínica a la terapia convencional o reacciones adversas graves al tratamiento.
• Se prefiere una fluoroquinolona o linezolid.
• La dosificación, aparición de resistencia y toxicidad a largo plazo aún no se han establecido por completo.

Estreptomicina

• Es un aminoglucósido que inhibe la síntesis de proteínas (unión a subunidad 30s).
• Solo M. tuberculosis, M. avium y M. kansasii son susceptibles.
• Es activa principalmente contra bacilos extracelulares.
• Atraviesa la BHE en meningitis.
• Se debe ajustar de acuerdo a la función renal.
• Reacciones adversas: ototóxica (irreversible) y nefrotóxica, relacionada con la dosis.
• Puede reducirse el efecto limitando la terapia a no más de 6 meses siempre que sea posible.

Otros Fármacos de Segunda Línea

• Etionamida: bloquea la síntesis de ácidos micólicos, similar a isoniazida.
• Causa irritación gástrica y síntomas neurológicos (aliviados con pridixina), es hepatotóxica.
• Cicloserina: Inhibe la síntesis de la pared celular, causando neuropatía periférica, depresión y psicosis, aliviados con pridoxina.
• Capreomicina: Inhibe la síntesis de proteínas, nefrotóxica y ototóxica, causa dolor local y abscesos estériles en la inyección.
• Ácido Aminosalicílico: Antagonista de la síntesis de folato, exclusivo de M. tuberculosis, similar a sulfonamidas.
• Causa úlceras y hemorragias pépticas, así como reacciones de hipersensibilidad que requieren suspenderlo.

Kanamicina y Amikacina

• Son aminoglucosidos.
• La mayoría de las cepas multiresistentes son susceptibles a la amikacina.

Rifapentina

• Análogo de rifampicina, potente inductor del CYP450.
• Combinada con isoniazida: curso corto para TB latente (900 mg de cada uno, 1 vez a la semana por 3 meses).

Fluoroquinolonas

• Levofloxacina es más activa que ciprofloxacina.
• Ciprofloxacina más activa contra micobacterias atípicas.
• Recomendadas por la OMS para cepas resistentes a agentes de primera línea.

Rifabutina

• Relacionada con la rifampicina, tiene resistencia cruzada.
• Indicada en pacientes con VIH en tratamiento con antirretrovirales por ser un inductor menos potente del citocromo p450.

Linezolida

• Oxazolidinona que inhibe la síntesis de proteínas.
• Tiene efectos significativos: supresión de médula ósea y neuropatía periférica y óptica irreversible.
• Aprobada en 2019. Se desarrolló específicamente para tratar TB multirresistente.

Pretomanida

• Miembro de la clase de nitroimidazoles.
• Tiene actividad contra tuberculosis activa (inhibiendo síntesis de ácido micólico) y latente (liberando óxido nítrico tóxico para micobacterias).

Bedaquilina

• Primer medicamento aprobado desde 1971.
• Inhibe la ATP sintasa.
• Causa náusea, artralgia, cefalea, hepatotoxicidad y toxicidad cardíaca.
• Reservado para casos multiresistentes.
• La combinación de linezolida + bedaquilina + pretomanida por 6 meses ha tenido una respuesta favorable en TB multirresistente.
• Experiencia clínica limitada.

Bedaquilina, linezolida y pretomanida

• Causa neuropatía, anemia, síntomas gastrointestinales, elevación de enzimas hepáticas, rash (Efectos principalmente de la linezolida).
• Puede causar desórdenes del lente ocular, convulsiones y prolongación del intervalo QT en estudios en animales.

Esquema de Tratamiento para Tuberculosis

• Se inicia con 4 fármacos: rifampicina, isoniazida, pirazinamida y etambutol.
• Se requieren combinaciones para prevenir el surgimiento de resistencia durante el tratamiento.
• Hasta determinar susceptibilidad.
• En VIH se cambia rifampicina por rifabutina.

Fases del Tratamiento

• Fase intensiva (o de inducción): 8 semanas o 2 meses con INH + RIF + PZA + EM.
• Fase de continuación (o de mantenimiento): 18 semanas o 4 meses con INH + RIF.
• Se prefiere este régimen.

Duración y Eficacia

• Isoniazida + rifampicina por 9 meses curan del 95 al 98% de los casos (cepas susceptibles).
• Pirazinamida en la fase intensiva reduce el tiempo de tratamiento a 6 meses.
• Etambutol proporciona cobertura adicional en caso de resistencia a isoniazida o rifampicina.
• La prevalencia de resistencia a isoniazida en USA es aprox. 10%.
• La prevalencia de resistencia a isoniazida y rifampicina (resistencia múltiple) es de 1.9% en EUA.

Tuberculosis Latente

• Presencia de micobacteria SIN sintomatología, no contagiosa.
• Se indica tratamiento en personas en riesgo de Tb activa.
• Las personas con riesgo de desarrollar infección activa son:
  • Usuarios de drogas IV, niños menores de 4 años, personas en contacto con enfermos de TB, y personas con sistemas inmunes comprometido.

Tratamiento de la TB Latente

• Isoniazida: 300 mg al día ó 900 mg dos veces por semana por 9 meses.
• Rifampicina: 600 mg al día por 4 meses.
• Rifapentina + isoniazida: 900 mg (ambas) una vez a la semana por 3 meses.

Micobacterias No Tuberculosas

• M. marinum: Enfermedad granulomatosa cutánea.
• M. kansasii: Similar a Tb.
• M. ulcerans: Úlceras cutáneas.
• Complejo M. avium: Enfermedad pulmonar.
• M. chelonae y M. fortuitum: Absceso, úlcera, infección ósea y de articulaciones.
• M. scrofulaceum: Adenitis cervical en niños.

Tratamiento de Micobacterias Atípicas

• Menos susceptibles a fármacos antituberculosos.
• Fármacos activos: macrólidos (eritromicina, claritromicina, azitromicina), sulfonamidas y tetraciclinas.

M. Kansasii

• Infección respiratoria en pacientes en riesgo: neumopatía crónica, TBP previa, inmunodeficiencia, cardiopatía congénita, hepatopatía crónica.
• Tratamiento convencional: Isoniazida + Rifampicina + Etambutol.
• Resistente a pirazinamida.

Complejo M. Avium

• Enfermedad diseminada en etapa terminal del sida.
• Opciones: azitromicina o claritromicina + etambutol, pudiendo agregarse rifabutina.
• Profilaxis con azitromicina o claritromicina en pacientes con sida y CD4 menor a 50/μL.

Mycobacterium Leprae

• Enfermedad de Hansen (Lepra), infección por Mycobacterium leprae.
• Patógeno intracelular estricto, BAAR, de la familia Mycobacteriaceae.
• Afecta principalmente la mucosa respiratoria, piel, sistema nervioso periférico.

Tratamiento de la Lepra

• Introducción del Tratamiento con Múltiples Fármacos (TMF) por OMS en 1982.
• El tratamiento debe ser combinado y se recomienda para la terapéutica inicial dapsona, rifampicina y clofazimina.

Dapsona

• Relacionada con las sulfonamidas, inhibe la síntesis de folatos.
• Se absorbe en el intestino y se distribuye ampliamente.
• Tiene una semivida de 1-2 días.
• Se excreta en bilis con excreción variable en orina (ajustar en insuficiencia renal).
• Tiende a acumularse en la piel, músculos, hígado y riñones.
• Se usa en la prevención y tratamiento de la neumonía por P. jiroveci en pacientes con sida.
• La dosis es de 100 mg diarios.
• Causa hemólisis, metahemoglobinemia, intolerancia gastrointestinal, fiebre, prurito y erupción cutánea. Existe riesgo de desarrollar eritema nodoso leproso en personas con historia de lepra.

Rifampicina (Lepra)

• La dosis es de 600 mg diarios.
• Se administra con otro medicamento para prevenir resistencia.
• La dosis es mensual.

Clofazimina

• Mecanismo de acción no definido (probable fijación a DNA).
• Absorción intestinal variable y excreción en heces.
• Se almacena ampliamente en los tejidos reticuloendoteliales y la piel.
• Semivida de 2 meses.
• Dosis de 100-200 mg/día VO.
• Causa decoloración de la piel y conjuntiva.
• Las dosis recomendadas son:
  • Lepra lepromatosa (multibacilar): dapsona + rifampicina + clofazimina por 12 meses.
  • Lepra tuberculoide (paucibacilar): dapsona + rifampicina por 6 meses.