Metabolism of uric acid

• Exploration du métabolisme de l'acide urique, DCEP1 2024-2025

Introduction

• L'acide urique (2-6-8 trihydroxypurine) est constitué d'un noyau purique et d'un noyau imidazole.
• Il est le produit final du métabolisme des purines (adénine et guanine), nucléosides et nucléotides.
• A pH physiologique, l'acide urique est presque totalement ionisé et présent dans le plasma sous forme d'urate de sodium.
• L'acide urique et les urates sont assez insolubles, et leurs concentrations sont à la limite du seuil de cristallisation.
• Ils précipitent facilement dans les solutions aqueuses comme l'urine ou le liquide synovial.

Métabolisme de l'acide urique

Biosynthèse

• Les bases puriques, si elles ne sont pas recyclées, sont dégradées par désamination en xanthine et hypoxanthine, puis en acide urique.
• L'adénine est dégradée en hypoxanthine.
• L'hypoxanthine est transformée en xanthine, puis en acide urique via la xanthine oxydase.
• La guanine donne directement la xanthine grâce à une guanase.
• L'acide urique, peu soluble, est sécrété dans les urines.

Distribution

• Dans l'organisme, l'acide urique se distribue à 80% dans le liquide extracellulaire et à 20% dans le plasma.
• Dans le plasma, l'acide urique est plus largement présent à l'état libre, sous forme d'urate.

Elimination

• L'élimination se fait principalement par le rein (70%).
• Les urates circulants non liés sont filtrés et éliminés en 4 étapes successives :
  • Filtration glomérulaire quasi-totale.
  • Réabsorption tubulaire proximale.
  • Sécrétion tubulaire proximale.
  • Réabsorption tubulaire distale.
• La fraction excrétée d'acide urique dans les urines correspond à 10% de la charge filtrée.
• L'élimination se fait également par voie digestive (30%) via l'uricolyse intestinale par les bactéries intestinales.

Dosage de l'acide urique

• Le prélèvement se fait à partir du sérum, du plasma, ou des urines de 24 heures.
• La technique utilise l'uricase, qui catalyse l'acide urique pour former de l'allantoïne et de l'eau oxygénée.
• Les valeurs de référence sont:
  • Hommes : 35-70 mg/L.
  • Femmes : 25-60 mg/L.
  • Urine : 400 à 800 mg/24H.

Variations physiologiques

• L'âge et l'indice de masse corporelle (IMC) influencent les taux.
• Il existe des hyperuricémies transitoires chez les sujets jeunes, lors d'efforts musculaires, ou d'éthylisme aigu.
• Certains médicaments peuvent influencer les taux.
• Une diminution en début de grossesse (augmentation de la clairance de l'urate), puis une augmentation progressive à partir du 5ème mois sont observées.

Les hyperuricémies

• Elles sont soit primitives (95%) soit secondaires (5%).
• Elles sont plus fréquentes chez l'homme que chez la femme.
• La prévalence augmente avec les conditions de vie (alimentation riche), l'obésité et le syndrome métabolique.
• Les aliments à éviter sont la viande rouge et les abats, les crustacés.

Hyperuricémies primitives

Hyperuricémies idiopathiques

• Elles représentent plus de 95% des gouttes.
• Les mécanismes sont :
  • Hyper purino-synthèse hépatique de novo isolée.
  • Hypo excrétion rénale isolée.
  • Association des deux (environ 70% des cas).
• L'hérédité et la suralimentation y jouent des rôles prédominants.
• Les causes comprennent :
  • Facteur génétique : 25 à 30% d'hyperuricémiques dans les familles de goutteux; plusieurs gènes sont impliqués.
  • Facteur alimentaire : corrélation entre poids corporel et uricémie; un régime peut baisser l'uricémie.

Anomalies enzymatiques

• Anomalies rares, elles engendrent des crises de gouttes ou des lithiases très précocement, avant 20 ans.

Syndrome de Lesch-Nyhan

• Maladie récessive très rare liée au sexe due à des mutations du gène HPRT1 codant pour la HGPRT (hypoxanthine guanine phosphoribosyl transférase), porté par le chromosome X.
• Mécanisme : le déficit d'activité de la HGPRT perturbe le recyclage de l'hypoxanthine et de la guanine, entraînant une hyperuricémie par catabolisme accru de l'hypoxanthine et de la guanine.
• Les signes cliniques apparaissent quelques mois après la naissance.
• Retard de développement avec hypotonie, pyramidale et extrapyramidale.
• Retard mental avec tendances compulsives à l'automutilation avec autophagie.
• Une hyperuricémie et une hyperuricurie sont associées à une lithiase rénale et des signes de goutte sévère.

Maladie de Von Gierke (glycogénose de type 1)

• Due à un déficit de la glucose-6-phosphatase.
• Apparaît dès les premières semaines après la naissance.
• Se caractérise par une hépatomégalie, une hypoglycémie, une hyperlactacidémie (acidose métabolique).
• Une hyperuricémie est fréquente (50%) avec hypo-uraturie (goutte et lithiases).
• L'hyperuricémie est due à une augmentation de la production de ribose-5-P qui entre dans la biosynthèse des bases puriques.

Hyperuricémies secondaires

• Elles sont rares.

Hémopathies malignes

• Surviennent à l'occasion des traitements cytolytiques.
• Entraînent une libération massive de matériel intracellulaire (acides nucléiques).

Affections rénales

• Insuffisance rénale chronique.
• La baisse de l'excrétion urinaire d'urates entraîne une augmentation des taux sanguins.

Hyperuricémies iatrogènes

• Causées par des médicaments.
• Les médicaments en cause incluent:
  • Diurétiques (furosémide, thiazidiques).
  • Salicylés.
  • Ethambutol.
  • Cyclosporine.
  • Oméprazole (IPP).
  • Bêta-bloquants.
  • Indométacine (AINS).
• Ces médicaments induisent une hyperuricémie soit par une inhibition de la sécrétion d'acide urique, soit par augmentation de la réabsorption urinaire.

Les pathologies

La goutte

• Maladie chronique fréquente, rhumatologique (arthrite) constitutionnelle souvent héréditaire, inflammatoire et métabolique.
• Elle se caractérise par un dépôt de cristaux d'urates au niveau articulaire et dans les tissus environnants.
• Elle touche une ou plusieurs articulations.
• Sa manifestation clinique la plus caractéristique est une monoarthrite aiguë de l'hallux (gros orteil).
• Elle évolue par poussées (crises très douloureuses), principalement la nuit, avec douleur permanente, pulsatile avec hyperthermie, et agitation.
• Sa prévalence est de 0,5% (2% après 60 ans).
• Plus fréquente chez les hommes (3 à 5 fois plus).
• Les femmes atteintes le sont souvent après la ménopause.
• Elle est souvent associée à une hyperuricémie.
• Sans traitement, elle évolue vers le dépôt d'acide urique dans plusieurs sites de l'organisme.
• Peut conduire à des destructions articulaires invalidantes et à une insuffisance rénale terminale qui peut être mortelle.
• Ces sites comprennent les articulations (arthrite goutteuse), la peau (tophus), les reins (néphropathie uratique).

La lithiase urique

• Elle représente 10% des calculs urinaires (pays industrialisés).
• Est due à une faible solubilité de l'acide urique dans l'urine, le pH urinaire jouant un rôle majeur.
  • À pH 7 : ≈ 100% sous forme d'urate de sodium soluble.
  • Si le pH diminue : précipitation d'acide urique.
• L'augmentation de l'acidité urinaire est observée en cas d'hyperinsulinisme (sujet obèse, syndrome métabolique, diabète de type 2).
• L'incidence est de 0,1-0,4% par an.

Les hypo uricémies

• Sont souvent découvertes fortuitement, et peuvent être permanentes ou transitoires.
• Sont dues à des diminutions de production d'acide urique.
  • Génétiques : déficit enzymatique (xanthine oxydase, PRPP synthétase...).
  • Acquises : secondaires au traitement par l'allopurinol (inhibiteur de la Xanthine oxydase) ou à une insuffisance hépatocellulaire grave.
• Sont dues à des défauts de la réabsorption rénale: augmentation clearance rénale
  • Tubulopathies proximales.
  • Anomalies du transport.
• Les causes peuvent être iatrogènes (allopurinol, urate oxydase, nutrition parentérale).
• Le contexte clinique évolutif peut être une insuffisance hépatocellulaire, ou une néoplasie.