Medicina di Genere e Terapie Croniche

Medicina delle Differenze...

• Il "fil rouge" dell'incontro è l'imperfezione
• L'evento si terrà a Pordenone nel 2025

Terapie Croniche e Differenze di Genere

• Discorso di Silvia De Francia, Professoressa Associata in Farmacologia
• Lavora nel Dipartimento di Scienze Cliniche e Biologiche all'Università di Torino
• Presta servizio presso la Farmacologia Clinica dell'Ospedale San Luigi Gonzaga di Orbassano (TO)

Background Professionale

• Master II livello in Salute e Medicina di Genere all'Università di Firenze
• Divulgatrice scientifica sui temi di Medicina e Farmacologia di Genere
• Giornalista per Stampa e Repubblica
• Referente UniTO nel Gruppo Tecnico Regionale sulla Medicina di Genere (D.D. 17 marzo 2022, n.450)
• Membro del comitato scientifico CIRSDE (Centro Interdisciplinare di Ricerche e Studi delle Donne e di Genere UniTO)
• Referente UniTO per MINDTHEGEPS (Gender equality in research)
• Membro del Gruppo Farmacologia di Genere SIF (Società Italiana di Farmacologia)
• Direttrice del Master in Comunicazione della Scienza (Master I livello Unito)

Servizio di Farmacologia Clinica

• Il Servizio di Farmacologia Clinica fa parte dell'Ospedale San Luigi - UNITO
• Effettua il Therapeutic Drug Monitoring (TDM): Analisi di farmacocinetica su plasma per un ampio pannello di farmaci
• Esegue analisi di routine per il Servizio Sanitario Nazionale (SSN)

Farmaci Monitorati

• Antipsicotici: aloperidolo, risperidone, quetiapina
• Cardiologici: amiodarone, idrochinidina, flecainide, propafenone, chinina
• Antitumorali: metotrexato, mitotane (e metaboliti), cisplatino, tassani, doxorubicina, fluorouracile, idarubicina, vinorelbina, idrossiurea
• Antifungini: posaconazolo, voriconazolo
• Antiepilettici: levetiracetam, lamotrigina, fenitoina, oxcarbamazepina (e metabolita), lacosamide
• Antibiotici: vancomicina, teicoplanina
• Chelanti del ferro: deferasirox (curva e C trough)
• Oncoematologici: imatinib, dasatinib, nilotinib, venetoclax, ponatinib
• Corticosteroidi: desametasone
• Ipoglicemizzanti: metformina
• Catecolamine: adrenalina, noradrenalina, dopamina

Therapeutic Drug Monitoring

• È raccomandato nelle seguenti situazioni:
  • Verifica della compliance del paziente
  • Indice terapeutico ristretto
  • Minor efficacia del farmaco rispetto all'atteso
  • Tossicità inattese
  • Popolazioni particolari
  • Sospetta interazione tra farmaci

Attività di Ricerca Universitaria

• Disaggregazione dati di TDM in ottica di sesso e genere
• Ricerca in ambito di Farmacogenetica

Differenza tra Sesso e Genere

• Sesso: Biologico (XY o XX), Maschio/Femmina
• Genere: Costruzione sociale, ruoli Mascolino/Femminile
• Il genere è una costruzione poliedrica composta da ruolo sociale, comportamenti, valori, attitudini, fattori ambientali e interazioni con i tratti biologici
• La Medicina di Genere nasce nel mondo nel 1991

Farmacologia di Genere

• Disciplina che evidenzia le differenze di efficacia e sicurezza dei farmaci basate su sesso e genere
• Considera anche le differenze derivanti dalla vita produttiva della donna e dalla transizione delle persone trans*

Sperimentazione Preclinica dei Farmaci

• Attualmente, non c'è una legge che imponga l'inclusione di modelli maschili e femminili bilanciati negli studi preclinici (in vivo, in vitro)
• Animali maschi usati perché considerati meno problematici
• Le cavie di sesso femminile hanno maggiori variazioni ormonali, che portano a risultati meno omogenei
• Aumento del numero di gruppi femminili a fronte di un unico gruppo maschile rende gli esperimenti più costosi e lunghi
• Ciò causa problemi di trasferibilità dei risultati dalla preclinica alla clinica

Differenze Basate Sul Sesso nell'Attività dei Farmaci

• Variazioni tra uomini e donne:
  • Donne: minore peso corporeo, minore massa magra, maggiore massa grassa, minore velocità di svuotamento gastrico, minore motilità intestinale, minore velocità di filtrazione glomerulare, minore volume plasmatico
  • Uomini: maggiore peso corporeo, maggiore massa magra, minore massa grassa, maggiore velocità di svuotamento gastrico, maggiore motilità intestinale, maggiore velocità di filtrazione glomerulare, maggiore volume plasmatico
• Il legame farmaco-proteine plasmatiche può variare tra i sessi

Possibili Meccanismi alla Base delle Differenze di Sesso e/o Genere

• Ormoni sessuali
• Molecole associate al cromosoma X e Y
• Sistema immunitario
• Epigenetica
• Stili di vita

Cromosomi Sessuali

• Le femmine di mammifero hanno due copie del cromosoma X
• I maschi hanno un cromosoma X e uno Y
• La trascrizione dei geni presenti in entrambi i cromosomi X potrebbe causare sovraespressione, evitata inattivando un cromosoma
• La scelta del cromosoma X da disattivare è casuale, creando un mosaico genetico nelle cellule femminili

Fattori Genetici

• Inattivazione del cromosoma X e mosaicismo
• Inattivazione incompleta del cromosoma X (circa 15%) può portare a sovraespressione di geni localizzati
• Mutazioni X-linked: nelle donne solo una parte delle cellule è portatrice della mutazione, mentre negli uomini tutte le cellule lo sono
• Il cromosoma X ha molti geni coinvolti nella risposta immunitaria come TLR7, FOXP3, CD40L, IRAK1

MicroRNA

• Ci sono circa 120 miRNA sul cromosoma X umano, con circa 40 comuni tra topo e uomo
• Solo 4 miRNA sono sul cromosoma Y
• Molti geni e microRNA localizzati sul cromosoma X influenzano l'immunità
• Il mosaicismo delle cellule femminili e l'inattivazione incompleta portano a un'espressione differenziale dei miRNA tra i sessi

Fattori Ambientali

• Stato psicologico
• Dieta
• Interazioni sociali
• Medicina alternativa
• Droghe terapeutiche
• Microbiota
• Esercizio fisico
• Malattie
• Sostanze tossiche
• Abuso di droghe
• Stato finanziario

Ormoni Sessuali e Immunità

• Gli ormoni sessuali interagiscono con recettori specifici sulla superficie cellulare
• Linfociti e cellule mieloidi esprimono recettori per estrogeni, androgeni e progesterone
• Gli estrogeni, ad alte dosi, hanno effetto antinfiammatorio, mentre a basse dosi effetto pro-infiammatorio
• Il progesterone ha effetto antinfiammatorio
• Gli androgeni hanno un effetto immunosoppressivo

Differenze di Genere nella Risposta Immunitaria

• Le donne hanno risposte immunitarie innate e adattative più potenti rispetto agli uomini
  • Immunità Innata: Le cellule APC femminili presentano meglio l'antigene, neutrofili e macrofagi sono più efficaci, maggior numero di cellule NK nei maschi, maggiore mobilità dei neutrofili e attività infiammatoria
• Immunità Adattativa:
  • Donne: Migliore attivazione dei linfociti T CD4+, maggior numero di linfociti T CD8+ citotossici, Aumentato rapporto CD4+/CD8+, Maggior produzione di INFγ (Th2)
  • Uomini: Migliore attivazione dei linfociti T CD8+, Maggiore quantità di cellule T REG, Minore quantità di linfociti B, Minore risposta anticorpale (Th1)

Esempi di Patologie Croniche

• Dolore cronico
• Diabete
• Scompenso cardiaco
• BPCO

Dolore Cronico

• In Italia colpisce 10 milioni di adulti (Dati ISS 2024)
• Le donne tendono a presentare:
  • Maggiore incidenza
  • Soglia del dolore più bassa
  • Minore tolleranza al dolore
  • Livelli di dolore più elevati
  • Episodi più intensi e duraturi
  • Risposta infiammatoria immuno-mediata maggiore
  • Maggiore incidenza di artrite reumatoide
  • Capacità discriminativa e descrittiva del dolore maggiore
  • Maggiore empatia
  • Tassi più alti di emicranie, cefalee muscolo-tensive e fibromialgie ed è legato alla questione ormonale (gli estrogeni potenziano la risposta antinfiammatoria)

Dolore Cronico: Terapia

• Le donne rispondono meglio alle terapie antidolorifiche
• Consumano più FANS e COX-2 inibitori, ma hanno maggiori reazioni avverse
• Gli uomini rispondono meglio alla terapia con anti-TNFalfa
• Gli uomini richiedono il 60% in più di morfina rispetto alle donne per lo stesso effetto lenitivo
• Sia la morfina che il fentanyl funzionano meglio nelle donne a parità di dosaggio
• L'ibuprofene funziona meglio negli uomini, ma può causare danno uditivo nelle donne

Diabete Mellito

• Il diabete è più diffuso negli uomini rispetto alle donne, specialmente in età media (dati OMS 2024)

Diabete: Terapia

• Gli uomini tendono a sviluppare insulino-resistenza più facilmente (massa grassa viscerale metabolicamente attiva), legata a livelli più alti di testosterone
• Le donne sono protette dagli estrogeni, la cui diminuzione in menopausa aumenta l'incidenza
• In gravidanza, la terapia insulinica non attraversa la placenta e richiede aggiustamenti per mantenere gli standard glicemici
• La metformina ha effetti muscoloscheletrici migliori nelle donne ma causa loro più effetti collaterali gastrointestinali; è un farmaco sicuro in gravidanza

Scompenso Cardiaco

• Lo scompenso cardiaco è più frequente negli uomini in tutte le fasce di età (Dati ISS 2024)
• La fisiopatologia del danno è diversa tra uomo e donna

Scompenso Cardiaco nella Donna

• I sintomi nelle donne sono spesso vaghi e non tipici, ritardando la diagnosi
• Le donne ricevono la diagnosi in età più avanzata
• Presentano un più alto grado di co-patologie e polifarmacoterapia, con rischio di scarsa aderenza alle terapie ed effetti collaterali
• Le pazienti di sesso femminile sono più esposte al rischio di danno iatrogeno, scarso compenso e insuccesso terapeutico
• L'età è un fattore limitante per l'arruolamento negli studi clinici, causando un "bias" di genere

Terapia per lo Scompenso cardiaco

• Ci sono lacune conoscitive sulle migliori opzioni terapeutiche per lo scompenso nel sesso femminile
• Le prove di efficacia derivate dai trial randomizzati sono in larga misura relative al sesso maschile e la proporzione di donne arruolate, nonostante specifiche raccomandazioni sia europee sia statunitensi, rimane inferiore al 30% anche negli studi recenti su trattamenti farmacologici o non farmacologici dello scompenso cardiaco
• Le donne vanno incontro a insufficienza cardiaca con frazione di eiezione tendenzialmente preservata
• Attualmente esistono terapie di comprovata efficacia solo per uno scompenso cardiaco a frazione d'eiezione ridotta

Farmaci per lo Scompenso Cardiaco

• Farmaci che bloccano il sistema renina-angiotensina-aldosterone: ACE (Angiotensin-Converting Enzyme) inibitori, sartani e antialdosteronici
• Farmaci che antagonizzano il sistema nervoso simpatico: beta-bloccanti (carvedilolo, bisoprololo, nebivololo e metoprololo)

BPCO (Broncopneumopatia Cronica Ostruttiva)

• La BPCO è più frequente tra gli uomini, soprattutto nella popolazione anziana (Dati ISS 2024)
• Le donne presentano un maggior rischio di esacerbazione della BPCO rispetto agli uomini
• Le differenze di genere sono più evidenti nei soggetti più giovani, in quelli con asma pre-esistente, con limitazione moderata/grave del flusso respiratorio

BPCO: Considerazioni

• Storicamente considerata una patologia maschile per la maggiore esposizione al fumo e agenti irritanti nel sesso maschile
• Un'ostruzione bronchiale cronica moderata-severa è presente nel 14% degli uomini e nel 6% delle donne di età superiore ai 45 anni
• Le donne, a parità di esposizione al fumo di sigaretta, presentano una più grave ostruzione bronchiale

Terapia per BPCO

• Gli studi di farmacologia non sono oggi disegnati per sottolineare le differenze tra i due sessi. Nei trial clinici le donne sono poco rappresentate; raramente è stato approfondito come differenze di anatomia polmonare e fisiologia possano modificare i dosaggi e l'efficacia dei farmaci inalatori.
• La disassuefazione dall'abitudine tabagica (primo imprescindibile intervento terapeutico) può avere effetti differenti in relazione al sesso (l'attivazione dei sistemi dopaminergici legati al fumo è differente!).
• Gli uomini sono più sensibili alla nicotina, mentre le donne alle sensazioni e alla gestualità legate al fumo di sigaretta.

Approcci Terapeutici per BPCO

• Sostituti della nicotina sono più efficaci negli uomini
• Nelle donne sono efficaci terapie farmacologiche a base di bupropione e vareniclina

Farmaci per BPCO

• I farmaci utilizzati per il trattamento della BPCO, siano essi corticosteroidi per via inalatoria o broncodilatatori, sono ugualmente efficaci negli uomini e nelle donne in termini di miglioramento dei sintomi, qualità di vita, rischio di riacutizzazioni. Tuttavia, lo scarso ricorso alla diagnostica della BPCO nel sesso femminile legato a un pregiudizio di base, ha più frequentemente portato a sospettare la presenza della BPCO nel sesso maschile, determinando spesso inappropriatezza terapeutica per la donna.
• Solo il 4% delle donne a cui vengono prescritti usa corticosteroidi inalatori rispetto al 43% degli uomini. Spesso questo atteggiamento è legato al timore di effetti correlati all'assunzione di corticosteroidi (osteoporosi, diabete, ecc.).
• Polmoni femminili con minor funzionalità respiratoria!!! (effetti collaterali ed eventi avversi)

Therapeutic Drug Monitoring e Variabilità

• La variabilità interindividuale (per sesso e genere) nella concentrazione del farmaco a parità di posologia evidenzia la necessità di una consulenza farmacologica ad hoc

Precision Medicine

• Si basa su una grandissima variabilità individuale, considerando le differenze di sesso e genere e utilizza analisi ampie come il sequenziamento del genoma su un grande numero di persone

Visione Finale

• Citando l'articolo 33 della Costituzione Italiana, si ribadisce l'importanza della libertà dell'arte, della scienza e dell'insegnamento, liberi da condizionamenti, falsi costrutti, stereotipi e vincoli