Médiateurs et Cytokines de la Réponse Inflammatoire

Médiateurs de la Réponse Inflammatoire

• Les médiateurs apparaissent dès le début de la réaction inflammatoire face à divers agresseurs comme des facteurs physiques, chimiques ou bactériens.
• Des cellules affluent vers le site et mettent en place des défenses locales par le biais de radicaux libres oxygène (RLO, NO, protéases, médiateurs lipidiques
• Ensuite, les cytokines (CK) pro-inflammatoires IL1β, IL6 et TNFα agissent localement et à distance, généralisant ainsi la réaction inflammatoire.
• Les cytokines agissent sur le foie, induisant la production de protéines de réaction inflammatoire (RI), utilisées pour le diagnostic et le suivi de la RI.
• La réaction inflammatoire (RI) est une réaction de défense innée non spécifique contre une agression variable.

Propriétés Générales des Cytokines

• Les cytokines sont des messagers de la communication intercellulaire, impliquées dans la réaction inflammatoire et immunitaire.
• Les cytokines sont des glycoprotéines volatiles de faible masse moléculaire (10-50 kDa), produites par de nombreuses cellules.

Synthèse des Cytokines

• Les cytokines ne sont pas stockées sous forme de protéines préformées dans les cellules productrices.
• Leur synthèse est induite après stimulation de la cellule productrice, impliquant la transcription du gène codant, la production d'ARNm instable et leur sécrétion.
• La production de cytokines est habituellement transitoire et de courte durée.

Modes d'Action des Cytokines

• Autocrine : auto-stimulation de la cellule productrice.
• Paracrine : fixation sur des cellules voisines.
• Endocrine : action à distance des cytokines produites sur le lieu de l'inflammation
• Le mode paracrine et endocrine est particulièrement important pour les cytokines pro-inflammatoires.
• Analogie Endocrine-like aux hormones : Les cytokines peuvent passer dans la circulation sanguine et exercer des effets très à distance du foyer inflammatoire.
• L'action à distance du foyer lui-même généralise la réponse inflammatoire.

Redondance, Synergie et antagonisme des Cytokines

• Redondance : 2 cytokines différentes, produites par des sources différentes, produisent le même effet sur une cible donnée (ex: TNF et IL-1).
• Synergie : 2 cytokines différentes agissent sur la même cellule cible, augmentant l’effet (ex: TNFα et IL1β sur IL6).
• Antagonisme : Les cytokines pro-inflammatoires et anti-inflammatoires modèrent la réaction inflammatoire en ayant un effet opposé et une action anti-inflammatoire..
• Action en Cascade : CK1 → CK2 → CK3 La première cytokine se fixe sur sa cible et engendre la production d’une CK n°2 qui se fixe sur sa cible etc.

Producteurs de Cytokines

• Les cellules productrices de cytokines sont extrêmement nombreuses.
• Producteur principal : Le lymphocyte T
• Producteur majoritaire : Le lymphocyte T CD4+.
• Lymphocyte Th CD4+ avec 2 sous-groupes : produit des Cellules Th1 et Th 17 (IL2, IFNγ, TNFβ) impliquées dans la réponse immune de nature cellulaire et les pathologies auto-immunes. Rôle dans l'hypersensibilité retardée et sont des CK pro-inflammatoires.
• Les Cellules Th2 (IL4,5,10 …) sont impliquées dans la réponse immune de nature humorale, et les allergies (hypersensibilité immédiate ). Elles produisent des CK anti-inflammatoires qui s’opposent à l’action des CK Th1).
• Les monocytes migrent vers les tissus et se transforment en macrophages, qui voient leur demi-vie augmenter et deviennent des cellules sentinelles.
• Les macrophages induisent une réponse inflammatoire: ils servent de cellules présentatrices d’Ag et libèrent des protéases (facteur de cytotoxicité), des radicaux libres et des CK pro-inflammatoires (IL1β, IL6, TNFα, CXCL8, IL-12) et jouent un rôle majeur dans la RI.

Les Cytokines Pro-Inflammatoires Majeures

• TNFα :Surtout produit par les macrophages, stimulés par les LPS en particulier.
• une surstimulation des marophages SIRS : La production de TNFα + état de choc induit les effets des chocs septiques, qui peut être inhibée aussi grâce aux glucocorticoïdes, ce n'est pas toujours suffisant
• Réceptear soluble: Si le récepteur au TNFa est divisé, il se fixe sur le TNF circulant, ce qui ne permet pas au TNF de se fixer sur le TNF membranaire. A donc une action anti-inflammatoire naturelle.
• IL1β : L'IL-1 RA (Récepteur Antagoniste) : Produite par le foie lors de l'inflammation. Entre en compétition avec IL1 pour se fixer sur son récepteur. Rôle anti-inflammatoire en empêchant IL1 de se fixer. elle est inhibée aussi par les GC
• IL6: Produite par l'action conjointe de TNFa et IL-1β. Inhibition aussi par glucocorticoïdes. Cette cytokine entraine la production des protéines de la RI, qui peuvent aussi être des marqueurs pour le diagnostic et efficacité du traitement. Impact fort sur le foie.

Voies de Signalisation et Récepteurs

• Le mécanisme d’activation du récepteur comprend la fixation de la CK sur un récepteur spécifique, la modification du récepteur ou de la protéine associée, et l’activation du récepteur → cascade de phosphorylation.
• Dans la cellule, le facteur de transcription A devient B après la cascade, se transloque au noyau et active les promoteurs de gènes. Un récepteur a toujours au moins 2 sous-unités.
• Alpha, spécifique de la CK.
• Bêta, identique pour tous les R de la même famille.
• Un récepteur de haute affinité a toujours 2 sous-unités présentes
• Voie intracellulaire impliquée TNFα et IL1β activent NF-ΚB: le facteur NF-ΚB passe de l'état de repos à état de transcription
• Voie intracellulaire impliquée : l'IL6 active JAK-STAT3 et C/EBP.
• NF-κB, activé par les cytokines pro-inflammatoires, induit l’expression de ces dernières.

Conséquences Clinico-Biologiques des Cytokines

• Au niveau local, les cytokines favorisent l'activation des cellules endothéliales, l'augmentation de la perméabilité vasculaire, favorise l’expression de molécules d’adhésion (CAMS…), l'augmentation du recrutement et de la diapédèse des leucocytes et la libération des médiateurs de la RI
• Action systémique via le sang, les CK peuvent exercer des impacts à distance du foyer inflammatoire comme une fièvre, anorexie, and somnolence due à l'action sur du TNF sur l'hypothalamus
• L'Action anti-inflammatoire des corticoïdes qui réagissent face d'une réponse endocrine like qui a une action d’IL1 sur l’axe hypothalamo-hypophyso-corticosurrénalien. réponse est une réponse adaptative qui va faire face au stress de l'inflammation en adaptant son métabolisme en augmentant le catabolisme protéique et néoglucogenèse: tendance à présenter une hyperglycémie.
• Impact de l’IL6 augmente la synthèse protéines de RI au niveau du foie, ces protéines de RI sont seront utilisés comme marqueurs (réaction inflammatoire)
• Impact au niveau de la moelle osseuse et du rein: Impacts sur NFS, une augmentation de plaquettes, hyperleucocytose, anémie inflammatoire.
• L'IL6 agit sous l’influence de TNF alpha et IL1 beta pour la productions en contrepartie, inhiber aussi synthétisés protéines proinflammatoires par une inhibition de synthèse prot.

Protéases et Anti-Protéases

• La protéine CRP: Sert à mesurer/suivre l'inflammation
• Sur le foyer inflammatoire, libération de médiateurs qui lutter contre un agent infectieux: sérines protéases et métallo-protéases matricielles.
• Effectue une détersion des foyers inflammatoire pour nettoyer T infecté: Régulation du processus inflammatoire se fait par anti-protéases dont a1antichymotrypsine et a1antitrypsine qui vont empêchent l’action délétère
• Les sérines protéases contenues dans les granulations vont libérer sur le site de l'inflammation des activités protéasiques qui vont s'attaquer aux au foyer. Le but étant de nettoyer .
• pour neutraliser les molécules, après avoir agit : elles sont synthètisés par le foie et circulent par le sang

MMP, TIMP

• Les métalloprotéases sont sécrétées au niveau de la MEC et sont zinc-dépendantes, vont dégrader le collagène, et leurs action est contrebalancé par la secretion d'inhibiteurs spécifiques (TIMP)
• Équilibre destructeur contrôlé par l'activation ou l'inhibition de métalloprotéinases par des inhibiteurs tissulaires (TIMP)
• La production de métalloprotéinases matricielles (MMP) et de TIMP sont impliquées dans divers processus pathologiques associés au remodelage matriciel (inflammation, cicatrisation, cancer…)
• Les MMP et TIMP sont des cibles thérapeutiques dans des domaines variés.

Conséquences de l'inflammation et Résolution

• Agression à réaction inflammatoire: réponse innée, physiologique et importance ++
• Les protéines de la réaction inflammatoire vont favoriser l'épuration du foyer
• Efferocytose: interaction rapide cellules apoptotique-phagocyte - > résolution RI Il y a 2 évolutions : RI résolue ( retour equilibre) ou sinin la RI part en chronicisation
• Aigüe = response brutale, phénoménes intenses et avec guérison
• chronique = persistence et aggravation ++ voir répetition et enfin degradation,fibrose et cercle vicieux à + de cytokines, + protéases, + de CK, +de degradations à
• Mécanisme déclenchant = Elimine le facteur déclenché en luttant contre l'inflammation locale qui va permettre une résolution
• phase d'amplification , pour rééquilibre

Parodontie et inflammation

• L'inflammation parodontale chronique est le résultats de l’interaction bactéries, produits bactériens avec la RI la reponse inflammatoire de l hote + destruction du tissu. La tentative de contrôle de l’inflammation va engendrer des débris tissulaires ( par des enzymes) . On sort pas du concept : des bactéries de P.gingilvalis à une d'entité pathogème
• L'inflammation chronique de la cavité bucales envoie des facteurs environnementaux dont des cytokines
• Les médiateurs ( CK interviendront ++ et egalement, MMP) avec LB et LT macrophage, plus des ostéoblastes, des Chimiokine: IL 8, MCP1

Parodontites et co-infections

• Parodontite est à Risque face à d'autre co morbidité en raison du faite des CK qui pro inflammatoires déstabilies le métabolisme et qui favorises les surinfections
• Lien existant entre : maladie cardio vasculaire, grossesse ( et complications), maladie du SNC , cancer ..etc
• Le tabagisme, certaines hormones et certaines pathologies aggravent le pronostique des parodontites