Le C. part. 3 Maladies autosomiques dominantes

• Le cours porte sur la médecine génétique, module B1.3, présenté par Pr Cédric LE CAIGNEC du Service de Médecine Génétique CHUV et UNIL.
• Le cours aborde notamment les anomalies chromosomiques, les maladies monogéniques (hérédité mendélienne et non traditionnelle), et les maladies multifactorielles ou complexes

Objectifs du cours

• Décrire la transmission autosomique dominante avec des exemples.
• Identifier les particularités de la transmission autosomique dominante, comme la pénétrance incomplète, l'expressivité variable, le mosaïcisme germinal/somatique, les néomutations et les phénocopies.
• Décrire l'impact des mutations sur l'expression génique.
• Enumérer les mécanismes de dominance (perte de fonction, haploinsuffisance, gain de fonction, dominant négatif).
• Avoir une approche du conseil génétique.
• Interpréter un arbre généalogique et déterminer le mode de transmission le plus probable d'une maladie.

Terminologie

• Gène : unité d'information génétique.
• Locus : Position spécifique d'un gène (ou groupe de gènes) sur un chromosome.
• Allèle : Alternative d'un même gène au niveau d'un même locus.
• Mutation ou variation pathogène : provoque un caractère morbide (ponctuelles, délétions, etc.).
• Génotype : constitution génétique d'un individu.
• Phénotype : ensemble des caractères observables d'un individu.

Arbre généalogique

• La numérotation des générations se fait en chiffres romains.
• Le cas index (propositus) est indiqué par une flèche.
• L'arbre est basé sur l'interrogatoire du patient.
• Carré : Individu de sexe masculin
• Cercle : Individu de sexe féminin
• Losange : Sexe non connu
• Carré ou cercle noirci : Individu atteint
• Carré ou cercle barré : Individu décédé
• Carré avec point noir : est hétérozygote pour une maladie récessive
• Cercle avec point noir : est une femme conductrice d'une maladie liée au chromosome X
• Carré ou cercle avec un angle coupé : mort prénatale
• Triangle : Avortement spontané du premier trimestre
• Carré/cercle entre crochet : Enfant adopté

Modes de transmission mendéliens

• Maladies autosomiques dominantes : Un seul allèle muté suffit à provoquer le phénotype délétère.
• Maladies autosomiques récessives : Les deux allèles doivent être mutés pour provoquer le phénotype délétère.
• Maladies récessives liées à l'X.
• Maladies dominantes liées à l'X (plus rarement).

Mutations géniques et expression génique

• Effet perte de fonction :
  • Maladies autosomiques récessives impliquent une mutation perte de fonction homozygote, où les deux allèles sont non fonctionnels.
  • Maladies autosomiques dominantes impliquent une mutation perte de fonction hétérozygote, où un allèle est fonctionnel et l'autre non.
  • Haploinsuffisance : Gène sensible à l'effet de dosage.
  • Une mutation ponctuelle peut avoir un effet perte de fonction.
• Effet gain de fonction :
  • Mutations (souvent faux-sens) entraînant une modification des propriétés de la protéine, la rendant aberrante.
  • Achondroplasie : exemple de gain de fonction.
• Effet dominant négatif :
  • L'allèle muté perd sa fonction et interfère avec l'allèle normal.
  • Les gènes codent des protéines formant des homo- ou hétérodimères/trimères.
  • Effet plus délétère qu'une haploinsuffisance.
  • Ostéogenèse imparfaite ou maladie des os de verre, où des mutations dans le collagène peuvent affecter l'ensemble de la molécule.

Hérédité autosomique dominante (AD)

• Un seul allèle muté suffit pour que la maladie s'exprime (hétérozygotes atteints).
• Les deux sexes sont affectés avec une fréquence égale.
• La transmission de la maladie se fait par les deux sexes.
• On observe des transmissions père-fils.
• Tout sujet atteint a un parent atteint.
• Les sujets atteints sont présents sur plusieurs générations (répartition verticale).
• Risque pour la descendance : 50% si un parent est atteint (transmission de l'allèle morbide).
• Exemples de maladies autosomiques dominantes :
  • Maladies squelettiques : Ostéogenèse imparfaite, achondroplasie.
  • Maladies neuromusculaires : Dystrophie myotonique de Steinert.
  • Autres : Maladie de Huntington, neurofibromatose de type 1 et 2, certaines formes familiales de cancers.

Particularités de l'hérédité autosomique dominante

• Pénétrance :
  • Pourcentage des patients mutés qui expriment la.
  • Calcul : nombre de sujets phénotypiquement atteints / nombre de sujets porteurs de l'allèle morbide.
  • Elle peut être complète (100%) ou incomplète (ex : 80%).
  • Exemple : Polydactylie.
  • Exemple du cancer du sein lié à des mutations de BRCA1: pénétrance incomplète pour les cancers avec prédisposition génétique
• Expressivité variable :
  • La même mutation peut avoir des effets phénotypiques différents d'un individu à l'autre dans différentes familles ou dans une même famille.
  • Exemple : Neurofibromatose de type 1.
• Mutation récente ou néomutation (mutation de novo):
  • Apparition de l'allèle muté dans un des gamètes parentaux.
  • Descendance avec les caractéristiques d'une maladie AD
  • Taux de néomutation variable d'une maladie à une autre (50 % pour la neurofibromatose de type 1).
  • Exemple 1 : l'aniridie et le gène PAX6, mutation non-sens entraînant une perte de fonction de la protéine (haploinsuffisance).
  • Exemple 2 : achondroplasie et gène FGFR3, pénétrance à 100 %, mutation faux sens entraînant une modification des propriétés de la protéine qui est hyperactivée.
  • FGFR3 est un récepteur du facteur de croissance des fibroblastes.
• Mosaïcisme germinal et/ou somatique :
  • Existence de 2 populations de cellules différentes.
  • En cas de mosaïcisme germinal le risque de récurrence malgré la présence de 2 parents sains est possible
• Phénocopies
  • un problème surtout dans les formes familiales de cancers car fréquent:
    • exemple du cancer du sein lié à des mutations de BRCA1