Lupus Eritematoso Sistémico (LES): Factores y Prevalencia

Definición y Prevalencia del Lupus Eritematoso Sistémico (LES)

• El LES es una enfermedad autoinmunitaria caracterizada por el daño a órganos, tejidos y células debido a la adhesión de autoanticuerpos y complejos inmunitarios.
• Afecta predominantemente a mujeres en edad reproductiva (hasta el 90% de los casos).
• La prevalencia en EE. UU. oscila entre 15 y 50 por cada 100,000 habitantes, siendo más alta en personas de ascendencia africana.
• En EE. UU., se estima que más de 250,000 personas padecen lupus.
• La tasa de supervivencia a 4 años en 1950 era del 50%, pero ha aumentado al 80% a los 15 años en la actualidad.
• Un paciente diagnosticado a los 20 años tiene entre 1 y 6 veces más probabilidades de morir a los 35 años en comparación con un individuo sano.

Factores Genéticos y Epidemiológicos

• Aunque se ha intentado atribuir un papel preponderante a las hormonas femeninas en el desarrollo del lupus, no se ha podido establecer claramente su influencia.
• Numerosos fármacos (quinidina, procainamida e hidralazina) pueden inducir una variante de lupus llamada lupus farmacológico.
  • En esta forma, las manifestaciones dermatológicas y articulares son frecuentes, mientras que las renales y neurológicas son raras.
• Existe relación entre enfermedades virales y la aparición del lupus, se ha asociado temporalmente al virus Epstein-Barr con manifestaciones lúpicas.
• La radiación ultravioleta es un factor ambiental que exacerba el lupus en el 70% de los pacientes.
  • Incrementa la apoptosis de queratinocitos y otras células o altera el DNA y las proteínas intracelulares haciéndolas antigénicas.
  • La fotosensibilidad es un criterio para la clasificación de la enfermedad.
• La tasa de coincidencia en gemelos monocigotos es de aproximadamente 25% y en dicigotos es de 2%.
• La enfermedad es hasta 10 veces más frecuente en familiares de pacientes con LES que en la población general.
• Se ha demostrado asociación de LES con antígenos HLA clase 2 (HLA-DR2 y DR3) y con deficiencias de complemento (C1r, C1s, C1, INH, C4, C2, C5 y C8).
• Genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) (HLA-A1, B8 y DR3) se han ligado a lupus.
• Alelos sin aparente rol de actividad pueden causar deficiencias de componentes iniciales del sistema del complemento (C1q, C2 o C4).
• Estudios familiares han identificado genes fuertemente ligados a la presencia de lupus, se relacionan al interferón (factor 5 regulador de interferón y tirosina cinasa 2).
• En ratones, se han identificado locus que promueven lupus (Sle1, Sle2 y Sle3), que contienen genes que promueven tolerancia inmunológica disminuida para autoantígenos nucleares, hiperactividad de células B y desrregulación de células T.

Anticuerpos en Lupus

• Los estudios de daño en el lupus se han enfocado principalmente en riñones y piel, donde predominan fenómenos inflamatorios y depósitos de anticuerpos y complemento.
• En 1967 se identificaron anticuerpos de DNA de doble cadena nativos en riñones de pacientes con nefritis lúpica.
• Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son los más estudiados en lupus.
• Los anticuerpos anti-DNA constituyen un subgrupo de anticuerpos antinucleares que pueden unirse al DNA de una cadena, al DNA de doble cadena o a ambos.
• Los anticuerpos anti-DNA de una sola cadena se unen a las bases púricas o pirimídicas del DNA, nucleósidos, nucleótidos, oligonucleótidos y a la cadena de ribosa-fosfato.
• Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena se unen a la poliribosa-fosfato, a los pares de bases desoxiguanosina-desoxicitidina y desoxiadenosina-desoxitimidina.
• La mayoría de las personas sanas tienen en su suero inmunoglobulinas IgM anti-DNA de una sola cadena, autoanticuerpos naturales.
• La IgG anti-DNA de doble cadena es capaz de fijar moléculas del complemento y muestra una alta afinidad hacia el DNA y otros antígenos, no suele estar presente en individuos sanos.
• Existen técnicas de detección como ELISA y la prueba de la Crithidia luciliae.
• Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena son altamente específicos del LES (presentes en el 70% de los pacientes) y están presentes en menos del 0.05% de la población sana.
• Niveles altos de anticuerpos anti-DNA de doble cadena tienden a reflejar actividad lúpica.
• El 80% de los pacientes con niveles altos en suero y enfermedad subclínica desarrollan el padecimiento en los 5 años posteriores a la detección.
• Se detectó IgG unida a antígenos distintos al DNA (Ro, La, C1q y Sm) en biopsias renales postmortem de pacientes con lupus.
• Los anticuerpos anti-Ro y anti-La se asocian a formas fotosensitivas de lupus y a síndrome de Sjögren.
• La presencia de anticuerpos anti-Ro en pacientes con lupus embarazadas puede inducir fibrosis del sistema de conducción y causar bloqueo cardiaco congénito en el feto.
• Los anticuerpos contrarreceptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se han implicado en actividad lúpica en el sistema nervioso central.

Daño Tisular Mediado por Autoanticuerpos

• Los estudios se han enfocado en los anticuerpos anti-DNA de doble cadena y su rol en la nefritis lúpica.
• El DNA de doble cadena extracelular se encuentra principalmente en forma de nucleosomas (fragmentos de cromatina liberados durante la apoptosis).
• Los anticuerpos anti-DNA de doble cadena migran a nucleosomas en el torrente sanguíneo y se depositan en la membrana basal glomerular, activando el complemento y causando glomerulonefritis.
• Anticuerpos anti-DNA de doble cadena o antinucleosoma entran al riñón unidos a proteínas y producen un efecto patogénico directo sobre las células renales (polirreactividad).
• Los antígenos blanco en el riñón incluyen la alfa-actinina, esencial para el funcionamiento de los podocitos.
• Los anticuerpos anti-alfa-actinina no son específicos para lupus, pero pueden funcionar como marcador de actividad total.

El Papel de las Células T

• Los autoanticuerpos patógenos tienen propiedades particulares que les permiten causar enfermedad.
• Los anticuerpos IgG se unen con gran afinidad al DNA de doble cadena para provocar daño tisular.
• La producción de anticuerpos IgG está mediada por el proceso en el cual los antígenos se unen a inmunoglobulinas en la superficie de los linfocitos B.
• Las citocinas producidas por las células T estimulan la proliferación de células B, activando también la producción de anticuerpos IgG e IgM.
• Los linfocitos T colaboradores hacen posible la producción de autoanticuerpos IgG de alta afinidad.
• Las células B autoantigénicas y los linfocitos T que interactúan para producir autoanticuerpos dañinos están ausentes en las personas sanas.
• La histona estimulan los linfocitos T de pacientes con lupus para producir citosinas.
• Las células T supresoras en humanos suprimen la activación de linfocitos T colaboradores y células B.

Apoptosis

• Muerte celular por necrosis o apoptosis (dependiendo del desencadenante inicial).
• Las células apoptóticas son fagocitadas por macrófagos especializados o células dendríticas inmaduras, o bien por neutrófilos.
• La alteración en la eliminación de células apoptóticas puede jugar un rol importante en enfermedades autoinmunes.

Muerte por Necrosis

• Ocurre en células que no han alcanzado su tiempo de vida completo y que por medio de un estímulo externo son forzadas a interrumpir sus funciones vitales.
• Los fluidos intracelulares, proteínas y organelos que se liberan al exterior pueden gatillar respuestas inflamatorias, las que a su vez pueden dañar los tejidos.

Muerte por Apoptosis

• Una célula activa su programa de apoptosis, apagando sus redes internas y activando una serie de reacciones enzimáticas que llevan a la desorganización autolítica programada.
• Las proteínas, las enzimas y el DNA son clivados internamente y se mantiene la integridad de las membranas.
• Las células apoptóticas sufren cambios tempranamente a nivel de sus membranas para asegurar que sean reconocidas de inmediato, y fagocitadas antes que se inicien la necrosis secundaria y la lisis.

Señales Apoptóticas y Señales de Necrosis

• Las células apoptóticas envían señales al medio extracelular que favorecen la fagocitosis.
• La macropinocitosis de las células apoptóticas por parte de los macrófagos, inicia la producción de factor de crecimiento transformante beta (TGF-beta), que tiene un rol supresor del proceso inflamatorio.
• Cuando los monocitos o las células dendríticas maduras encuentran células apoptóticas, son estimuladas vía CD36 a producir interleucina 10 (IL-10).
• En cuanto a la membrana celular, en condiciones normales los fosfolípidos se encuentran distribuidos en forma asimétrica entre ambas capas de la membrana; por la cara externa hay esfingomielina y fosfatidilcolina; en cambio, la cara intermedia tiene fosfatidilserina (FS)
• Cuando falta el ATP, como en la necrosis, éstos se intercambian de una cara a la otra de la membrana, lo que se denomina flip-flop.
• El flip-flop es reconocido por los macrófagos, llevando a su rápida remoción a través de fagocitosis.

Apoptosis y LES

• Los autoantígenos del LES se concentran dentro y en la superficie de los gránulos de las células apoptóticas, implicando a la célula apoptótica como una fuente de antígenos.
• Dentro de los autoanticuerpos que se unen a las células apoptóticas se encuentran: anticromatina y antifosfolípidos.
• Los antígenos en los cuerpos apoptóticos sufren modificaciones postraduccionales, que podrían resultar en la producción de antígenos de importancia.
• Al administrar células apoptóticas en abundancia, se ha observado que pueden producir cantidades moderadas de anticuerpos contra antígenos de fosfolípidos nucleares, así como hipergamaglobulinemia y depósitos glomerulares.
• Existe evidencia in vitro como in vivo, acerca del rol tolerogénico de la FS en células B en desarrollo en la médula ósea.

Efectos Inmunológicos de las Células Apoptóticas

• Existe bastante evidencia para afirmar que las células apoptóticas no son inmunológicamente neutras, sino que, dependiendo del microambiente en el que el proceso se lleve a cabo, del tipo de célula presentadora y además de la presencia o ausencia de señales de peligro, éstas son tolerogénicas, o bien, inmunogénicas.

Tolerancia

• En condiciones homeostáticas, las células apoptóticas son fagocitadas por CPA y llevadas a los linfocitos locales.
• Tras la ingestión de células apoptóticas, los macrófagos las fragmentan en pequeños pedazos.
• Se ha observado que disminuyendo la producción de TNF-beta y aumentando la de TGF-alfa.
• Tras la unión de los cuerpos apoptóticos a mannosse binding lectin y C1q, sería crucial para su fagocitosis por parte de las CD inmaduras, lo que lleva a la producción de IL-10, IL-6 y TNF-a, pero no IL-12, lo que resulta en una eliminación no inflamatoria de los restos apoptóticos.
• También se ha planteado que puedan participar en la facilitación de la fagocitosis los anticuerpos antiendotelio.
• Ayudan a la diferenciación del material apoptótico del necrótico factores quimiotácticos de fagocitos y otros reguladores que se liberan desde las células en proceso de muerte.
• HMGB1 se libera desde las células en necrosis primaria y además, ésta se encuentra congelada en la cromatina de las células apoptóticas y que permanece inmóvil en condiciones de necrosis secundaria.
• El adenosín trifosfato (ATP) actúa como regulador de la respuesta inmune e inflamatoria.
• La estimulación crónica con ATP extracelular afecta la maduración y presentación antigénica de las CD, se bloquea la producción de lipopolisacáridos (LPs) y la producción de IL-1 alfa, IL-1 beta, TNF-alfa, IL-6 e IL-12, dependiente de CD40L (ligando de CD 40).
• El ácido úrico actúa como una señal de estrés intracelular.

Inmunogenicidad

• Las células apoptóticas pueden generar autorreactividad.
• Los antígenos responsables de la autoreactividad de las células T. Por otra parte, se han detectado cambios estructurales en los autoantígenos durante la apoptosis que podrían se relevantes a la hora de iniciar una respuesta inmune frente a las células apoptóticas.
• Los interferones tipo 1 actuarían como señales que cambian el curso de la interacción hasta la inmunización
• La opsonización de células apoptóticas por parte de anticuerpos antinucleares preformados como los que existen en el LES, promueve la ingestión de cuerpos apoptóticos a través de receptores Fc y del complemento y estimularían mayor autoinmunización
• El rol de la expresión de lípidos de membrana oxidados que podrían actuar como autoantígenos en las membranas de los cuerpos apoptóticos.

Defectos de la Apoptosis en LES

• El sistema inmunológico utiliza la apoptosis para eliminar los clones autorreactivos de células B y T, por lo que los defectos de este sistema contribuirían a la persistencia de estos clones y podrían provocar enfermedades autoinmunes.
• El gen Scl-3 que tiene un rol en el control de la apoptosis, acelera el LES, y además activa las CD, con aumento de la secreción de citocinas proinflamatorias.
• En LES se han encontrado neutrófilos que tienen una respuesta aumentada de apoptosis frente a TNF-alfa.
• Las células T mostraron una capacidad disminuida para iniciar la apoptosis inducida. Tiene potenciales transmembrana disminuidos en las mitocondrias, que llevan a la depleción de ATP, muerte celular y acumulación de tejido necrótico.

Defectos del Aclaramiento de las Células Apoptóticas en LES

• La renovación constante de las células representa un desafío para el sistema monocito-macrófago, que debe eliminar las células apoptóticas sin provocar inflamación.
• Los macrófagos cuentan con receptores para reconocer las células apoptóticas.
• Los macrófagos unen FS, que es expuesta en fases tempranas de la apoptosis.

En Pacientes con LES

• Se observa una cantidad aumentada de células apoptóticas y la capacidad de sus macrófagos para fagocitar y aclarar las células apoptóticas está disminuida.
• Existe una alteración del sistema fagocítico mononuclear.
• La adhesión como la fagocitosis de los cuerpos apoptóticos están alteradas en los macrófagos de los pacientes con LES.
• En los linfonodos de personas con LES, se ha observado debris apoptótico no fagocitado en presencia de macrófagos.
• In vivo, C1q se une a células apoptóticas tardías, y el suero humano depletado de C1q no permite que los cuerpos apoptóticos sean procesados por los macrófagos en forma eficiente.

Citocinas y Lupus

• El rol del TNF-alfa en lupus es controvertido.
• Se ha demostrado que el balance del TNF-alfa y su inhibidor soluble es alterado a favor de este último en lupus activo, esto apoya la idea de que la actividad disminuida del TNF-alfa es asociada con un incremento en la actividad lúpica.
• Los niveles séricos de IL-10 se encuentran elevados en pacientes con lupus y se correlacionan con actividad.
• Los niveles séricos de interferón alfa también se encuentran elevados en pacientes lúpicos.