L'inactivation du chromosome X

L'inactivation du chromosome X

• L'inactivation du chromosome X est un mécanisme étudié par Pr Cédric LE CAIGNEC du Service de Médecine Génétique au CHUV et UNIL.
• L'objectif principal est d'expliquer le principe, les étapes et les cas spécifiques de l'inactivation du chromosome X, notamment dans les translocations et avec des marqueurs chromosomiques.

Mode d'expression génique

• L'expression bi-allélique est le mode d'expression classique où les deux allèles d'un gène (maternel et paternel) sont exprimés.
• L'inactivation de l'X est une exception, conduisant à une expression mono-allélique où un seul chromosome X est actif dans les cellules ayant deux chromosomes X.

Caractéristiques des chromosomes X et Y

• Le chromosome X contient 160 millions de paires de bases (Mb).
• Le chromosome Y contient 54 millions de paires de bases (54 Mb).
• Le chromosome X possède environ 1000 gènes impliqués dans diverses fonctions.
• Le chromosome Y a moins de 50 gènes, certains partagés avec l'X et d'autres impliqués dans le développement masculin.

Mécanisme de l'inactivation du chromosome X

• La régulation épigénétique modifie l'expression des gènes sans altérer la séquence des nucléotides.
• Ce mécanisme est crucial chez les espèces hétérogamétiques où mâles et femelles ont des formules gonosomiques différentes.

Compensation de dosage génique

• Chez la drosophile, il y a une transcription accrue du chromosome X chez le mâle menant à une production protéique doublée.
• Chez les mammifères, un chromosome X est inactivé chez la femelle, résultant en une production protéique équivalente à zéro.
• Chez le nématode, la transcription des deux chromosomes X chez l'hermaphrodite est réduite de moitié.

Découverte et théorie

• En 1949, Barr observe des différences morphologiques entre les sexes, menant à la découverte du corpuscule de Barr (hétérochromatine du chromosome X).
• En 1961, Mary Lyon propose la théorie de l'équilibre transcriptionnel entre les formules 46,XX et 46,XY dans les cellules somatiques des femelles de mammifères.

Phénomène de lyonisation

• Il comporte trois étapes indépendantes : compter, choisir et transmission.
• Un seul chromosome X actif (Xa) (euchromatique) est présent par cellule, tandis que l'autre chromosome X (Xi) (hétérochromatique) est inactivé dès le début de l'embryogenèse.

Compter

• Les arguments histologiques révèlent que le nombre de corps de Barr est égal au nombre de chromosomes X moins un.

Exceptions à l'inactivation

• Les gènes des régions pseudo-autosomiques PAR 1 et 2, communs aux chromosomes X et Y, échappent à l'inactivation.
• Le syndrome de Turner est associé à la présence d'une seule copie du gène SHOX.
• D'autres gènes, comme XIST, peuvent également échapper à l'inactivation.

Choisir

• L'inactivation se produit au hasard, affectant soit l'X d'origine paternelle (50%), soit l'X d'origine maternelle (50%).
• Il existe des exceptions avec des biais d'inactivation.

Arguments enzymatiques

• Chez un homme hémizygote muté pour G6PD, le taux de G6PD est nul.
• Chez une femme homozygote mutée pour G6PD, le taux de G6PD est également nul.
• Chez une femme hétérozygote, le taux de G6PD est la moitié de la normale, indiquant une inactivation aléatoire.

Centre d'inactivation de l'X (Xic)

• Le processus est complexe et contrôlé par le centre d'inactivation de l'X (Xic).
• Le locus Xic génère un ARN non codant, Xist, nécessaire pour initier l'inactivation.

Transmission clonale et stabilisation

• L'initiation, transmission et stabilisation de l'inactivation se produisent dans les cellules filles par transmission clonale.
• Le chromosome X inactivé peut le rester sans Xist.
• La stabilisation implique une hyperproduction de Xist en cis, une stabilisation de Xist en cis et des modifications de la chromatine telles que l'hypoacétylation des histones et la méthylation des promoteurs de gènes.

Exemple de couleur du pelage chez le chat

• Le gène de la couleur du pelage chez le chat est lié à l'X.
• Les femelles hétérozygotes présentent un pelage roux-noir en raison de l'inactivation aléatoire d'un chromosome X, entraînant un mosaïcisme.

Processus dynamique et labile

• L'inactivation du chromosome X est un processus dynamique et labile.

Inactivation dans les translocations X-autosomes

• Dans les anomalies de structure du chromosome X, l'inactivation peut ne pas se faire au hasard, entraînant des biais d'inactivation.
• La sélection intercellulaire favorise le schéma le plus favorable au développement de l'individu.
• La propagation de l'inactivation se fait en cis sur l'ADN de l'autosome.
• En cas de translocation équilibrée t(X;aut), il y a monosomie fonctionnelle partielle de 22 et disomie fonctionnelle partielle de l'X.
• Le chromosome X normal est inactivé pour permettre une cellule plus normale.
• En cas de translocation déséquilibrée t(X,aut), le chromosome X dérivé est inactivé, entraînant un phénotype normal.

Anneau du chromosome X

• La délétion provoque la perte des télomères et des gènes.
• L'inactivation de l'anneau de l'X peut entraîner le syndrome de Turner.
• S'il n'y a pas d'inactivation en raison de l'absence de XIST, une disomie fonctionnelle des gènes de l'X peut entraîner un phénotype plus sévère que le syndrome de Turner.