Kanser ve Moleküler Temeli

Tıbbi Biyoloji ve Genetik - Kanser ve Moleküler Temeli

• Bu notlar, Diş Hekimliği Fakültesi için 2024-2025 Bahar Dönemi'nde verilen "Kanser ve Moleküler Temeli" dersi için hazırlanmıştır.
• Öğrenim hedefleri, kanserin temel biyolojik süreçlerini ve kanser hücrelerinin özelliklerini anlamayı içerir.
• Onkogenler, tümör baskılayıcı genler ve hücresel sinyal iletim yolları gibi kanserin moleküler temellerinide anlamayı amaçlar.
• Mevcut tedavi yöntemleri ve moleküler biyolojinin kanser tedavisindeki rolünü tanımlamayı hedefler.

Ortalama Yıllık İnsidans Oranları ve Yaşa Göre Vaka Dağılımı, Amerika Birleşik Devletleri, 2011 - 2015

• Amerika Birleşik Devletleri'nde, 2011-2015 yılları arasındaki ortalama yıllık kanser insidansı oranları ve vaka dağılımları yaşa göre değişiklik göstermiştir.

Kanser Tarihçesi

• Kanser, insanlık tarihi kadar eski bir hastalıktır.
• İlk yazılı kanser vakaları M.Ö. 3000'e ait Edwin Smith papirüsünde bulunmaktadır.
• Bu papirüste meme tümörü olan 8 vaka tanımlanmıştır ve tedavi yöntemlerinin olmadığı belirtilmiştir.
• Kanser, normal büyüme ve farklılaşmayı sağlayan mekanizmalar üzerindeki kontrolün kaybı sonucu hücrelerin sınırsız çoğalmasıyla gelişir.

Kanser Biyolojisi

• Kanser, klinikte görülen en ciddi ve yaygın hastalıklardan birisidir.
• Günümüzdeki ölümlerin %20'sinden fazlasının nedenidir.
• Tedavi edilmediğinde mortalite ile sonuçlanır.
• Erken tanı ve tedavi kanser yönetiminde hayati öneme sahiptir.
• Ailevi veya genetik yatkınlığı olan kişilerde kanser gelişmeden önce tespit edilirse tedavi mümkün olabilir.
• Malign özellikler gösteren neoplazinin (kontrolsüz hücre çoğalması) kesin formlarının gözlenmesi gerekir. -Apoptoz yetersizdir.
• Malignite (kötü huylu) iki özellik ile karakterizedir: neoplazi (yeni doku oluşumu) ve metastaz (yayılma).
• Tümör metastaz yapmıyorsa benign (iyi huylu) olarak nitelendirilir.
• İyi huylu tümörler lokal olarak büyür ve çevre hücreleri istila etmezken, kötü huylu tümörler çevre hücrelere yayılır ve metastatik özellik gösterir.
  • İyi huylu tümörler yavaş büyür, kapsüllüdür ve metastaz yapmazlar.
  • Kötü huylu tümörler hızlı büyür, kapsülleri yoktur ve metastaz yapabilirler.
  • Benign tümörlerin son eki genellikle "oma" iken, malign tümörlerin son eki "karsinoma" veya "sarkoma" olabilir.
• Kanser, anormal ve kontrolsüz hücre büyümesi ile karakterizedir.
• Normal hücrelerde, hücre artışı ve ölümü bir denge içindedir, ancak kanserde bu denge bozulur.
• Normal hücre çoğalma kontrolü bozulduğu için kontrolsüz hücre çoğalması meydana gelir ve işlevini yitiren hücrelerin ölümü engellenir (yetersiz apoptoz).

Kanser ve Çevre

• Kanser riski, farklı popülasyonlar arasında ve aynı popülasyon içinde farklı çevresel faktörlere bağlı olarak belirgin farklılıklar gösterir. -Örneğin, Japonya'da yaşayan Japonlar ile Los Angeles'da yaşayan Japonlar karşılaştırıldığında, Japonya'da yaşayanlarda mide kanseri riski üç kat daha fazladır.
• Çevresel karsinojenler ve mutajenler kanser gelişiminde önemli rol oynar.
• İyonize radyasyon, (Hiroşima ve Nagazaki'ye atılan atom bombalarından sonra hayatta kalanlarda ve ailelerinde lösemi ve tümörlerde artış gözlenmiştir, bununla birlikte DNA tamiri yetersizdir)
• Sigara, diyet maddeleri, endüstriyel karsinojenler, zehirli atıklar ve böcek ilaçları gibi kimyasal karsinojenler de kansere neden olabilir.

Kanser Hücrelerinin Özellikleri

• Kanser hücrelerinde kontak inhibisyonu yoktur, bu nedenle kontrolsüz bir şekilde çoğalırlar.

• Kanser hücrelerinin temel özelliklerinden biri klonalite dir; yani tümörler anormal çoğalmaya başlayan tek bir hücreden gelişir.

• Genomik instabilite kanser hücrelerinde sık görülür ve mutasyonların birikmesine neden olabilir.

• Kanser genellikle çok aşamalı bir süreçtir ve yaş ilerledikçe ortaya çıkma olasılığı artar.

• Kanser hücreleri sürekli bölündükleri için enerji ihtiyaçları yüksektir ve glikoz kullanımları fazladır. -Warburg etkisi olarak bilinen aerobik fermantasyon yoluyla enerji üretirler.

• Anjiyogenez, kanser hücrelerinin büyümesi ve yayılması için gerekli olan yeni kan damarlarının oluşumunu sağlar.

• Metastaz, kanser hücrelerinin kan dolaşımına girerek uzak organlara yayılması ve orada yeni tümör odakları oluşturması sürecidir.

Kanser Tipleri

• Kanserler, yerleşim yeri, doku tipi, histolojik yapısı ve malignite derecesine göre sınıflandırılır.
• Sarkomlar kemik, kas veya bağ dokuda gözlenen tümörlerdir (yumuşak doku kanseri).
• Karsinomalar bağırsak mukozası, bronşlar veya meme duktusları gibi epitel dokularda gözlenen tümörlerdir.
• Lösemi ve lenfoma gibi hematolojik ve lenfoid malignensiler kemik iliği, lenfatik sistem ve periferik kan boyunca yayılır.
• Kanserler kaynaklandığı dokuya göre de adlandırılabilir; örneğin, karsinomlar epitel hücrelerinden kaynaklanır ve kanserlerin %90'ını oluşturur.
• Sarkomlar kas, kemik, kıkırdak ve fibröz doku gibi bağ dokusundan gelişirler.
• Lösemi ve lenfomalar kan ya da immün sistem hücrelerinden gelişirler ve kanserlerin yaklaşık %7'sini oluştururlar.
• Kanserler kaynaklandığı organa göre (akciğer, meme, kolon vb.) de adlandırılabilir.

Kanser: Genel Etiyoloji ve Patogenez

• Bir hücrenin kanserleşmesi sürecinde meydana gelen aşamaların tümüne karsinogenez denir.
• Kanser gelişiminde rol oynayan etyolojik ajanlar çevresel (kimyasal, fiziksel ve biyolojik) ve kalıtsal faktörleri içerir (kalıtsal kanser sendromları vakaların %5-10'unu oluşturur).
• Kanser gelişimindeki genel mekanizmalar: hücrelerin edinsel kabiliyetleri (kendi kendine replikasyon, daha uzun yaşam, genetik instabilite, neoangiogenez, invazyon ve metastaz), onkogen aktivasyonu, tümör baskılayıcı genlerin inaktivasyonu ve etkisiz DNA tamiri.

Kanserlerin Ortaya Çıkmasında Rol Oynayan Faktörler

• Virüslerin etkisi
• Yüksek enerjili ışınların etkisi
• Yanlış Beslenme
• Sigara ve tütün kullanımı
• Hormonal etkiler
• Genetik etkiler
• İmmün sistemindeki zayıflık
• Çalışma ortamı ve mesleki etkiler
• Kanserojenik kimyasalların etkileri

Kimyasal Karsinogenez - Tarihçe

• Sir Percival Pott, baca temizleyicilerde skrotum kanseri (1775) vakalarını tanımlamıştır.
• Yamagiwa ve Ichikawa, katranın kanser yapma özelliğini keşfetmişlerdir (1915).
• Kennaway, katrandan karsinojen izolasyonunu (benzantrasen) gerçekleştirmiştir (1936).
• Berenblum, çok basamaklı karsinogenez modelini geliştirmiştir (1941).

Kimyasal Karsinojenler

• Doğrudan etkili (primer) karsinojenler herhangi bir metabolik aktivasyona ihtiyaç duymazlar ve sentetik maddelerdir (örneğin nitrogen mustard, nitrosomethylurea, benzil klorür).
• Dolaylı etkili karsinojenler aktif metabolite çevrilmelidir (örneğin polisiklik aromatik hidrokarbonlar (PAH), aromatik aminler, nitrozaminler).

Fiziksel Karsinojenler

• Ultraviyole ışık
• İyonize radyasyon (X-ray): 1940'lı yıllarda radyologlar arasında sık lösemiler ve radyum ile saat kadranı boyacıları arasında sık osteosarkom görülmüştür.
• Asbest: Batı ülkelerinde inşaat, izolasyon ve gemi endüstrisinde kullanılmıştır ve çevresel karsinojendir.

Biyolojik Karsinojenler

• İnsan Papilloma Virüsü (HPV): Rahim ağzı kanseri
• Helicobacter pylori: Mide kanseri
• Hepatit B ve C virüsleri: Karaciğer kanseri
• İnsan T-hücre lösemi/lenfoma virüsü: Lenfoma lösemi
• İnsan İmmün Yetmezlik Virüsü (HIV): Lenfoma ve Kaposi sarkomu
• Epstein-Barr virüsü (EBV): Lenfoma
• İnsan herpes virüsü 8: Kaposi sarkomu

Viral Karsinogenez

• DNA ve RNA virüslerinin (retrovirüsler) enfekte ettikleri hücreleri transforme edebildiği bilinmektedir.
• Peyton Rous, tavuklarda Rous sarkoma virüsünü (RSV) bulmuş, 1909'da başladığı çalışmasını 1911'de yayınlamış ve 1966 yılında Nobel ödülünü almıştır.
• Normal hücreler tek katmanlı hücre oluştururken, RSV ile enfekte hücreler odaklar oluşturur ve kontak inhibisyonu ortadan kalkar.
• İnsan kanserlerinin yaklaşık %15'inin virüsler tarafından kaynaklandığı ve her yıl virüslerden kaynaklanan 1.3 milyon yeni kanser olgusunun görüldüğü bilinmektedir.
• Virüs ile enfekte hücreler sürekli olarak virüsü içerir ve virüs enfekte edip ortadan kaybolmaz.
• Viral DNA, konakçı DNA'sına entegre olabilir.
• ALV (Avian leukosis virus) onkogen taşımayan bir virüstür; ancak enfekte ettiği konakçı hücrede bir proto-onkogenin önüne entegre olarak proto-onkogeni onkogena çevirebilir.
• HPV, enfekte ettiği hücreye tüm viral genomunu değil, bazı onkogenik parçalarını entegre eder.
• HPV'de bulunan E6 ve E7 genleri onkogenlerdir.
• Bu genlerin ifade olmasını engelleyen E2 geninin entegrasyon sırasında çıkartıldığı gösterilmiştir. -HPV, bu sayede entegre olduğu serviks hücrelerine neoplastik bir fenotip kazandırır.

Karsinogenez Modeli

• İnisiyasyon; Başlangıç \t- Promosyon; Gelişme \t- Progresyon; İlerleme

Hücre Döngüsü Sinyal İletimi ve Kanser

• Kanser hücrelerinde hücre döngüsünün kontrolü kaybedilmektedir.
• Kanser hücrelerinde proto-onkogenler ve tümör süpresör (baskılayıcı) genler olmak üzere iki ana gen kategorisi mutasyona uğrayabilir veya yanlış ifade edilebilir.
• Proto-onkogenler, ürünleri hücre büyümesini ve bölünmesini teşvik eden genlerdir.
• Mutasyona uğradığında veya hatalı ifade edildiğinde, kanser gelişimine katkıda bulunduğunda onkogen (kansere sebep olan gen) olarak adlandırılır.
• Onkogen oluşumu için sadece bir proto-onkogen allelinin mutasyona uğramış veya yanlış ifade edilmiş olması yeterli olabilir. -Onkogenler, bu nedenle baskın bir kanser fenotipine neden olurlar.

Kanserlerin Moleküler Temeli

• Onkogenler ve tümör baskılayıcı genler olmak üzere temelde iki tip gen rol oynar.
• Proto-onkogenin (normal bir gen) fonksiyon kazandıran nokta mutasyonu sonucu onkogenler aktive olur ve onkoproteinler eksprese edilir. -Onkoproteinlerin etkileri: hücre çoğalmasını uyaran büyüme faktörlerinin (IGF, VEGF, FGF) hücre membranı üzerindeki reseptörlerine bağlanması ile hücre içi bölünme sinyallerinin uyarılması ve aşırı miktarda hücre bölünmesinin (CDK) indüklenmesi
• Kromozomal translokasyonlar, genlerin yanlış eksprese edilmesine veya yeni fonksiyonel özellik kazandıran füzyon/kimerik genlerin oluşumuna neden olabilir.
• Tümör baskılayıcı genlerde (örneğin p53) fonksiyon kaybı mutasyonu sonucu inaktivasyon meydana gelir, bu da hücre bölünmesinin G1 fazında durmasını engeller.

Tümör Baskılayıcı Genler

• Tümör baskılayıcı genler, ürünleri hücre döngüsü kontrol noktalarını düzenleyen ve apoptozis sürecini başlatan genlerdir.
• Normal hücrelerde tümör baskılayıcı genler tarafından kodlanan proteinler, DNA hasarına veya dış çevreden gelen büyümeyi baskılayan sinyallere yanıt olarak hücre döngüsü sürecini durdurabilir.
• Tümör baskılayıcı genler mutasyona uğradıklarında veya inaktive olduklarında, hücreler hücre döngüsü kontrol noktalarına yanıt verme veya artan DNA hasarında hücreyi ölüm programına geçirme yeteneklerini kaybederler.
• Sonuç olarak mutasyonlarda artış gözlenebilir, hücre döngüsünü terk edebilir veya hücre sessiz döneme girme yetisini yitirebilir.
• Kanser gelişimi için iki önemli gen sınıfı vardır: onkogenler ve tümör baskılayıcı genler.
• Onkogenler, hücre çoğalması ve farklılaşması üzerinde etkili olan genlerdir. \t\t- Normal şartlarda bu yapılara proto-onkogenler adı verilir ve genetik değişimlerin gözlenmediği yapılardır .
• Ancak fonksiyonel değişikliğe neden olan mutasyonların gözlenmesi durumunda onkogen olarak adlandırılırlar ve aşırı hücre çoğalmasına neden olurlar.
  • Onkogenler, baskın karakterde hareket eder; protoonkogenin tek bir kopyasındaki işlev kazanımı mutasyonu, bir hücreyi kansere doğru sürükleyebilir.
• Onkogen aktivasyon mekanizmaları şunlardır: \t\t- Nokta mutasyonu \t\t- Gen amplifikasyonu \t\t- Kromozom yeniden düzenlenmeleri \t\t- Insersiyonel mutagenez (örn: viral karsinogenez).

Myc Onkogeni

• Myc, transkripsiyon faktörlerini kodlayan düzenleyici genler ve proto-onkogenler ailesindendir.
  • 8. kromozomda yer alır. -Myc ailesi üyeleri: \t\t - C-myc (myc) \t\t- N-myc (nöroblastom) \t\t- L-myc (küçük hücreli akciğer kanseri)
• Myc onkogeni en az üç farklı şekilde aktive olur:
• Gen amplifikasyonu ile kopya sayısı artışı: Bu artış genin ifadesinin artışına sebep olur (N-myc, L-myc).
• İnsersiyonel mutagenez: Bir veya daha fazla baz çiftinin eklenmesiyle DNA mutasyonlarının oluşturulmasıdır. Virüsler tarafından oluşturulabilir. Endemik Burkitt's Lenfoma EBV (Epstein Barr Virus) ilişkisi
• Translokasyon: Burkitt lenfoma gibi lenfoid kanserlerde B-hücrelerinde 8. kromozomda bulunan c-myc proto-onkogeni, translokasyon sonucu 2., 4. veya 22. kromozomlarda yer alan immünglobin genlerinin yanına taşınarak bu genler ile aynı oranda, etkin şekilde ifade edilmeye başlar.

RAS Geni

• Kanserlerin (melanom, kolorektal, akciğer, mesane, serviks, pankreas) yaklaşık %30'unda mutasyon taşıdığı gösterilmiştir.
• Ras proteini, sinyalleri hücre yüzeyi reseptörlerinden alarak hücre içine iletir.
• GTP bağlayarak aktif hale gelir.

t(9;22) Translokasyonu

• Kronik Myeloid Lösemi (KML) gelişiminde t(9;22) translokasyonu önemlidir.
• 9. ve 22. kromozomlar arasında meydana gelen translokasyonla bcr-abl füzyon geni oluşur.
• t(9;22) translokasyonu sonucunda oluşan bcr-abl proteini, hücre çoğalmasını arttırır ve hücrenin apoptozdan kaçmasına sebep olur.

Tümör Supresör (Baskılayıcı) Genler

• Hücre çoğalmasını kontrol altında tutan genlerdir. -Bozulmuş hücre döngüsünün devamını engelleyerek ve gerekli durumlarda hücreleri apoptoza yönlendirerek ve hücre DNA'sının replikasyonu ve tamirinin düzgün gerçekleşmesini sağlarlar.
• Tümör baskılayıcı genlerdeki işlev kaybı mutasyonları genellikle resesif bir şekilde hareket eder: bir hücreyi kansere doğru yönlendirmek için genin her iki kopyasının işlevi kaybedilmelidir.

P53

• Normal koşullar altında etkin olmayan p53 proteini DNA'da hasar ya da genetik bir değişiklik olduğu zaman etkinleşir ve söz konusu hasarın onarılması için gerekli olan hücre sinyal yollarını harekete geçirir.
• Hasarın onarılamadığı durumlarda ise, hücre döngüsünün ilerlemesini G1 evresinde durdurarak ikinci kritik görevi olan apoptozu tetikler.
• İnsan kanserlerinin %70'inden fazlasında p53'ün işlevini etkileyen mutasyonlar bulunduğu bilinmektedir.

Genler ve Mutasyon Etkileri

• Ras: Proto-onkogen; Ras proteinini sürekli olarak aktif hale getirerek hücre çoğalmasını teşvik eder.
• Myc: Proto-onkogen; Transkripsiyon faktörleri ailesidir; kanserde devamlı anlatımı görülür.
• p53: Tümör baskılayıcı gen; Her iki p53 kopyasının da inaktivasyonu, kanser hücrelerinin, hasarlı DNA varlığında bile hayatta kalmaya ve bölünmeye devam etmesini sağlar.
• APC: Tümör baskılayıcı gen; APC'nin her iki kopyasının inaktivasyonu, bağırsak kriptindeki hücrelerin aşırı çoğalmasını teşvik eder.
• BRCA1 & BRCA2: Tümör baskılayıcı gen; Her iki Brca1 veya Brca2 kopyasının inaktivasyonu, kanser hücrelerinin büyük ölçüde hasar görmüş DNA varlığında hayatta kalmaya ve bölünmeye devam etmesine izin verir.
• Rb: Tümör baskılayıcı gen; Mutant Rb proteini hücre hasarına rağmen hücre döngüsünün devam etmesini sağlar.

İnvazyon ve Metastaz

• Tümörün ilk başladığı yerdeki haline primer tümör denir ve primer tümörün görünür hale gelebilmesi için zaman geçmesi gerekir.
• Tümör hücreleri invazyon ve metastaz aşamalarıyla primer tümörün geliştiği yerden ayrılarak metastaz yapacağı bölgelere kan ve lenf damarları ile taşınır.
• Anjiyogenez, oksijensiz kalan hücrelerin anjiyogenik faktörler salarak kılcal damarların gelişimini desteklemesiyle gerçekleşir.
  • Hipoksik durumlarda hücrede HIF-1alfa ve beta'nın ifadesi artar ve anjiyogenez ile ilgili genlerin ekspresyonunda (VEGF) artışına sebep olurlar.

Kolon Kanserinde Vogelstein Şeması

• Tümörler, tekrarlayan mutasyon, proliferasyon ve doğal seçilim döngüleri ile gelişir.

Tümör Mikroçevresi

• Tümör dokusunun beslendiği alandır.
• Kanser hücrelerinin yanı sıra, normal genetik yapıya sahip hücreler (multipotensiyal stromal hücreler/ mezenkimal hücreler, endotel hücreleri, fibroblastlar ve immun sistem hücreleri), ekstrasellüler matriks ve sekresyon ürünleri (büyüme faktörleri, sitokinler ve kemokinler) bulunmaktadır.
• Kanserlerin başlamasında, ilerlemesinde, tedaviye cevap oluşturmasında ve metastaz gelişiminde önemli rol oynamaktadır.

Kalıtsal Kanserler

• Genellikle tümör baskılayıcı genler ve DNA onarım genlerindeki mutasyonlardan kaynaklanırlar.

• Bu genlerin taranması, erken tanı için önlem alınması açısından önemlidir.

• Kanserdeki temel özellikler, hücre bölünmesine yol açan sinyallerin sürdürülmesi.

• Hücre ölümüne direnç, büyümeyi baskılayıcılardan kaçış, anjiyogenezin uyarılması, invazyon ve metastazın aktifleşmesi ve replikatif ölümsüzlüğün sağlanmasıdır.

• Genetik dengesizlik kansere yol açar; onkogenler, normal hücreler, büyüme faktörleri, tümör supresör genler, dengesizlik ve hücre çoğalması.

• İndirgenmiş apoptoz (programlanmış hücre ölümü), daha fazla genetik hasar (DNA onarım mekanizmalarının başarısızlığı) ve dolayısıyla KANSER.