Kankerverwekkende stoffen en mutaties

Kanker is een ziekte met wereldwijd voorkomen, vaak geassocieerd met moderne samenleving en milieuvervuiling. Wortel is afgeleid van Latijnse woord "cancer" (kreeft). De naam "Krebs" in Duits. Oorspronkelijk herkend aan opvallende rode, gezwollen bloedvaten bij gezwellen. Kanker is ongecontroleerde en ongeremde celmultiplicatie.

Cellularisatiegraad toeneemt, delingscapaciteit afneemt (zenuwcellen en hartspiercellen geven geen aanleiding tot kanker). Regulering celgroei gebeurt via groeifactoren met receptoren op cellenoppervlak.

Er zijn twee soorten genen waarvan expressie verstoord kan leiden tot ongebreideld groei en dus kanker: oncogenen en tumorsuppressorgenen. Oncogenen zijn normale genen in gezonde cellen, maar waaronder de eiwitten stimuleren de cel. Tumorsuppressorgenen verhinderen of stilleggen de cel.

Kanker zijn goedaardige en kwaadaardige tumoren, afhankelijk van hun biologisch gedrag: invaserende en metastasiserende eigenschappen. Goedaardige tumoren geven geen aanleiding tot dood, kwaadaardige tumoren meestal.

Kanker groeit ongeordend, maar niet noodzakelijk sneller dan gezond weefsel. Het evenwicht tussen nieuwgevormde en afstervende cellen wordt doorbroken: er komen meer cellen bij dan er afsterven.

Oorzaak van kwaadaardige tumor vaak niet te achterhalen. Uitzondering is relatie tussen tabaksrook en longkanker.

Chemische carcinogenese is een meertrapsproces: initiatie, promotie, en progressie. Directe carcinogenen binden covalent aan macromoleculen, indirecte carcinogenen via omzetting in reactief bestanddeel.

Polycyclische koolwaterstoffen, uit koolteer, carcinogeen op plaats van aandoening, metaboliseerd tot electrofiele epoxidenet door P450-afhankelijke gemengde functie oxidasen.

Chemische carcinogenen kunnen kanker veroorzaken in verschillende organen of weefsels, afhankelijk van het carcinogeen en de omgevingsfactor.

Sir Percival Pott was de eerste om verband tussen blootstelling aan chemisch carcinogeen en kanker. Longkanker bij schoorsteenvegers in 1915.

Chemische carcinogenes moeten eerst geactiveerd worden. Chemische carcinogenese gebeurt in meerdere stappen: initiatie, promotie, en progressie.

Reeds in 1915 werd huidkanker experimenteel verwekt bij konijnen in Japan.

Kankerverwekkende stoffen kunnen kanker veroorzaken in verschillende organen of weefsels, afhankelijk van het carcinogeen en de omgevingsfactor.

Polycyclische koolwaterstoffen, uit koolteer, kankerverwekkend op plaats van aandoening, metaboliseerd tot electrofiele epoxiden door P450-afhankelijke gemengde functie oxidasen.

Kankerverwekkende stoffen kunnen kanker veroorzaken in verschillende organen of weefsels, afhankelijk van het carcinogeen en de omgevingsfactor.

Kanker ontstaat uit cellen die normaal nog de mogelijkheid tot celdeling bezitten: rijpe neuronen (zenuwcellen) en hartspiercellen geven geen aanleiding tot kanker.

Er zijn twee soorten genen die als hun expressie verstoord is, aanleiding kunnen geven tot ongebreidelde groei (en dus kanker): oncogenen en tumorsuppressorgenen.

Oncogenen zijn normale genen aanwezig in gezonde cellen, maar waarvan de genproducten eiwitten zijn die de celdeling stimuleren.

Tumorsuppressorgenen verhinderen of stilleggen de cel, spelen een belangrijke rol bij het herstel van schade in het DNA.

Mutaties in deze genen zijn dominant bij oncogenen en recessief bij tumorsuppressorgenen.

Normale cellen stoppen met delen zodra ze volledig omringd zijn door naburige cellen, kankercellen delen verder.

Kankercellen lijken vaak op primitievere voorlopercellen.

Kankercellen hebben stoord contactinhibitie.

Kankercellen hebben gemengde eigenschappen van goedaardige en kwaadaardige tumoren, afhankelijk van de plaats en snelheid van groei.

Kankercellen hebben grote variabiliteit.

Er zijn verschillende bezwaarlijke factoren voor kanker, zoals leeftijd, geslacht en genetische factoren, leefstijl, en omgevingsfactoren.

Kanker kan voorkomen in alle organen en weefsels van het lichaam.

Er is niet een enkele oorzaak voor kanker, maar meerdere factoren die samen bijdragen.

Kanker kan behandeld worden met chemotherapie, radiotherapie, en/of chirurgie, afhankelijk van de plaats en omvang van de tumor.

Kanker kan voorkomen in gezonde weefsel, maar zoals het groeit en verspreidt, kan het schadelijk worden.

Kanker is niet altijd zichtbaar.

Er zijn verschillende typen kanker, zoals carcinoom, sarcoom, lymfoom, en melanoom, elk met een verschillend gedrag en behandeling.

Kanker is een van de belangrijkste oorzaken van de dood.

Kanker is niet altijd onomkeerbaar, er kunnen zich kerntumoren ontwikkelen.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de gezondheidszorg.

Kanker is een belangrijke kwestie in de vooruitgang van de wetenschap en de geneeskunde.

Kanker kan voorkomen bij dieren, niet alleen bij mensen.

Kanker kan voorkomen bij kinderen, hoewel het zeldzamer is dan bij volwassenen.

Kanker kan voorkomen bij mensen van alle ras en etniciteit.

Kanker kan voorkomen bij mensen van alle leeftijdsgroep.

Kanker kan voorkomen bij mensen die niet risicobehaviors vertonen.

Kanker kan voorkomen bij mensen die gezond leven, maar verkeerde genetische factoren kunnen een rol spelen.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de nationale en internationale politiek.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de wetenschap en de geneeskunde.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de sociaal-economische sector.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de onderzoeksgemeenschap.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de gezondheidsvoorziening.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de gemeenschap.

Kanker is een belangrijke prioriteit in de wereld.

Kanker kan voorkomen op een individueel niveau, maar ook op een grotere schaal, zoals in een gevangenis of een geheel land.

Kanker kan

De meeste lichaamstoelen bestaan uit water, maar alle binnenliggende moleculen kunnen worden getroffen door schadelijke radicaalmoleculen, zoals hydroxylradicalen.

In 1972 werd aangetoond dat lipoproteïnemembranen, de celwanden van zoogdiercellen, erg gevoelig zijn voor kleine stralingdoses. De celmembranen breken snel onder de daaruit voortkomende vrije radicalen.

Voedselbestraling wordt twijfelachtig geacht vanwege de vorming van vrije radicalen in het voedsel.

Expositie aan vrije radicalen kan leiden tot vroegtijdige veroudering en verschillende degeneratieve ziekten, waaronder kanker, reuma en hart- en vaatziekten.

Asbest, vooral de langgerekte, dunne crocidolietvezels, veroorzaakt agressieve kanker in longen en buikholte. Deze vezels kunnen diep in de luchtwegen en longblaasjes doordringen.

Expositie aan asbest is ook met zekerheid verbonden aan longcarcinoom bij rokers.

De mens is in het algemeen zeer weerstandig tegen kanker door vreemd lichaam, maar bij bepaalde infecties door parasieten of wormen, zoals Schistosoma haematobioum (blaaskanker) en Clonorchis sinensis (galwegkanker), wordt vermoed dat er een rol voor vreemd lichaam carcinogenese speelt.

Virale carcinogenese bij de mens is slechts goed gedocumenteerd voor een paar tumoren: bepaalde T-cel leukemieën of lymfomen die veroorzaakt worden door het RNA-retrovirus HTLV-1 en 2, baarmoederhalskanker door het DNA-virus HPV (humaan papilloma virus), en leverkanker, vaak veroorzaakt door het Hepatitis B-virus.

De ontdekking van virale oncogenen in retrovirussen en het ontdekken van homologe genen in alle cellen (proto-oncogenen) heeft het onderzoek naar het verband tussen virussen en kanker sterk bevorderd.

Virussen kunnen kanker veroorzaken door een oncogen in het virus zelf in te brengen of door een cellulair protooncogene te activeren.

De ontdekking van cellulaire oncogenen en tumorsuppressorgenen heeft het onderzoek naar de ontwikkeling van niet-virale kankers sterk bevorderd.

De meeste DNA virussen kunnen een lytische cyclus of lysogene cyclus volgen.

De eerste DNA tumor virussen die ontdekt werden, waren het konijn fibroma virus en het Shope papilloma virus in 1930.

Papillomavirussen zijn kleine virussen met een genoomgrootte van ongeveer 8kb. Ze kunnen wratten bij mens en dier veroorzaken, maar ook kankers.

Wratten zijn meestal goedaardig, maar ze kunnen transformeren in kwaadaardige carcinomas, bijvoorbeeld bij patiënten met "epidermodysplasia verruciformis", een zeldzame autosomaal recessieve mutatie die leidt tot een abnormale, ongecontroleerde replicatie van het papilloma virus.

Het Resultaat is de verspreiding van verschillende vlekken en gezwelletjes over het gehele lichaam, met name op handen en voeten. Hierbij gaat het om huidziekte, die wordt geassocieerd met een hoog risico op huidkanker.

Papillomavirussen zijn de meest voorkomende oorzaak, voorkomen bij 80% van de bevolking. Ze zijn niet altijd symptomatisch bij gezonde personen.

Er zijn meer dan 100 verschillende types papillomavirussen, maar alleen bepaalde kankerachtige types worden geassocieerd met huidkanker.

Baarmoederhalskanker wordt veroorzaakt door HPV-type 16 en 18, maar de meest voorkomende genitale HPV's zijn type 6 en 11.

HPV's veroorzaken kanker door transformatie van menselijke keratinocyten.

Niet alle personen die met deze types geïnfecteerd zijn, ontwikkelen kanker. Er zijn meerdere factoren die invloed hebben op het risicoprofiel.

Er is kort een vaccin beschikbaar tegen deze vorm van baarmoederhalskanker.

Polyoma virussen

Kleine virussen met een genoom van ongeveer 5kb.

Het Polyoma virus is een virus dat verschillende diersoorten kan infecteren. Bij muizen en hamsters kan het leukemie veroorzaken.

Het SV40 virus is voor het eerst ontdekt in rhesus aap niercellen en in vroegere poliovaccins.

SV40 kan kanker veroorzaken bij jonge hamsters. Bij de vroegere poliovaccingebruikers werd geen hogere kankerincidentie vastgesteld.

De eerste twee menselijke polyoma isolaten, bekend als BK en JC, werden in 1971 ontdekt.

Geen van beiden kwam uit tumorweefsel.

BK was afkomstig uit de urine van een niertransplantatiepatiënt en JC uit het hersenen van een patiënt met de ziekte van Hodgkin.

BK en JC veroorzaken tumoren bij proefdieren als ze worden ingesmeerd.

Bijna iedereen in de westerse wereld heeft antistoffen tegen dit virus in zijn bloed op de leeftijd van 10 jaar.

Recentelijk werd BK viraal DNA in verband gebracht met prostaatkanker.

De virussen volgen in de regel de lytische cyclus. Transformatie optreedt als het virus defect is.

Human Polyoma virus

De eerste twee menselijke polyoma isolaten, bekend als BK en JC, werden in 1971 ontdekt.

Deze virussen kunnen Progressieve Multifocale Leukoencephalopathie (PML) veroorzaken, een ziekte die geassocieerd is met immuunsuppressie.

Deze ziekte komt voor bij 5% van de AIDSpatiënten.

Het BK virus is een belangrijke oorzaak van nierfalen en het mislukken van niertransplantaties bij patiënten met immuunsuppressie.

Adenovirussen

Deze virussen zijn groter dan de polyoma- en papillomavirussen.

Ze werden voor het eerst geïsoleerd uit menselijke tonsillen en klieren.

Ze zijn heel oncogeen in proefdieren.

Ze hebben geen humane kankerassociaties.

Ze coderen voor verschillende T-antigenen.

Geïnfecteerde proefdieren maken antistoffen aan tegen deze T-antigenen.

De late genen komen meestal niet tot expressie.

Tumor antigenen

Tumoren die veroorzaakt worden door papillomavirussen, adenovirussen of polyoma virussen bevatten viraal DNA maar produceren geen infectieuze virussen.

Ze lokken de vorming van antistoffen tegen tumor antigenen uit.

Deze tumor antigenen zijn genproducten van de zogenaamde ‘vroege’ genen, die mee instaan voor de replicatie van het virale DNA.

SV40 brengt twee zulke vroege eiwitten tot expressie: groot T antigen en klein T antigen.

Het grote T antigen speelt een rol bij de regulatie van virale DNA replicatie.

Het grote T antigen heeft echter ook een effect op het gastheer DNA polymerase alfa.

Het grote T antigen bindt van tumorsuppressorgenen.

Het kleine T antigen interageert met celulaire fosfatases, wat resulteert in het blokkeren van bepaalde fosforylaties in de cel.

Deze tumorantigenen veroorzaken transformatie van cellen in dezelfde manier: de integratie en expressie van vroege genen, die interageren met tumorsuppressorgenen.

De late genen komen meestal niet tot expressie.

Deze oncogenen zijn werkelijk virale genen. Er bestaan geen cellulaire homologe varianten.

Deze oncogenen zijn noodzakelijk bij de lytische infectie om dat ze instaan voor virale en cellulaire DNA replicatie.