İskelet Kasında İletim ve Kasılma Biyofiziği

İskelet Kasında İletim ve Kasılma Biyofiziği

• Kasın temel işlevi, fizyolojik bir uyarıya tepki olarak kuvvet veya hareket oluşturmaktır.
• İnsan vücudunda özel işlevlere adapte olmuş üç ana kas türü bulunur: iskelet kası, kalp kası ve düz kas.
• İskelet kası, kemiklerin istemli hareketlerinden ve hareket üretiminden sorumludur.
• Aynı zamanda diyafram kasılması ile akciğerlerin solunum döngüsünü kontrol eder.
• Ek olarak, venöz kanın kalbe geri dönüşüne yardımcı olarak pompa görevi görür.
• Kalp kası, kalbe özgü bir biyomekanik pompa görevi görerek kanın akciğerlere ve dokulara iletilmesini sağlar.
• Düz kas, sindirim, idrar ve üreme yolları gibi organ sistemlerinin mekanik kontrolünü sağlar.
• Dolaşım sisteminin kan damarları ve solunum sisteminin hava yollarını da kontrol eder.
• Kas kasılması, kimyasal bir nörotransmiter, parakrin bir faktör (yerel etkili hormon) veya doğrudan elektriksel uyarılma ile başlatılabilir.
• Üç ana kas tipinin her birinin farklı fizyolojik rolleri vardır.
• Kasılma hızı ve süresi, metabolizma, yorgunluk ve kasılma gücünü düzenleme yeteneği kaslar arası farklılıklara yol açar.
• Tüm kaslar, ATP hidrolizi ile açığa çıkan kimyasal enerjiyi mekanik işe dönüştürür.
• Hem iskelet hem de kalp kası hızlı kuvvet geliştirme ve kasılma yeteneğine sahiptir.
• İskelet kası uzun süreler boyunca kasılma kuvvetini sürdürebilirken, kalp kası yalnızca kısa bir süre kasılır.
• Kalp kası ritmik aktiviteyi yaşam boyu sürdürmek zorundadır.
• Düz kas, iskelet kası gibi geniş bir kuvvet gelişimi aralığında kasılma sağlayabilir.
• Ayrıca idrar kesesi ve rahim gibi organların boyutlarındaki değişikliklere uyum sağlar.
• Sfinkterler gibi bazı dokularda düz kas, yorulmadan uzun süre kasılı kalabilir.
• Her üç kas türü için kas kasılmasında tetikleyici faktör serbest sitozolik Ca konsantrasyonundaki artıştır.

Motor Üniteler ve Kasılma

• İskelet kasının kasılması, motor üniteler tarafından başlatılır.
• Motor üniteler, motor nöronlar tarafından innerve edilir.
• İskelet kasının en küçük kasılma birimi, çok çekirdekli uzun bir hücre olan kas lifi veya miyofibrildir.
• Doğrusal olarak hizalanmış kas lifi demeti fasikül oluşturur.
• Fasiküller bir araya gelerek biceps gibi kasları oluşturur.
• İskelet kası liflerinin ve bağ dokusunun organize yapısı, kasın vektörel bir şekilde mekanik kuvvet üretmesini sağlar.
• Tek kas lifleri endomisyum adı verilen bir kılıfla çevrilidir.
• Sarkolemma, her kas lifini çevreleyen ve plazma zarı olan yapıdır.
• Miyofibriller, yoğun bir şekilde düzenlenmiş paralel silindirik elemanlar dizisi içerir.
• Miyofibriller, ince ve kalın filamentlerden oluşan miyofilamentler içerir.
• Miyofilamentler düzenli tekrar eden birimler olan sarkomerlerden oluşur.

Sarkomer Yapısı ve Kasılma Mekanizması

• Kas kasılması başlangıçta bir ısı makinesi gibi düşünülmüştür.
• 19. yüzyılda kasların ısıyı mekanik enerjiye dönüştürdüğü düşünülüyordu.
• Daha sonra kas dokusunun kimyasal enerjiyi elektrik, ısı ve mekanik enerjiye dönüştürdüğü gösterilmiştir.
• Sabit basınç ve sıcaklıkta çalışan bu biyolojik makineler serbest enerji harcar ve ısı ortaya çıkarır.
• Tüm kasılma mekanizmalarında enerji gereksinimi, ATP'nin ADP'ye hidroliziyle sağlanır.
• Kas kasılması, aktin ve miyozin proteinlerindeki konformasyon değişikliklerine bağlıdır.
• Miyofibrildeki kalın miyozin filamentlerinin sayısı yaklaşık 1500'dür.
• İnce aktin filamentlerinin sayısı yaklaşık 3000'dir.
• Polarizasyon mikroskobunda miyozin filamentlerinin bulunduğu anizotropik bölge A bandı olarak adlandırılır.
• İzotropik bölge ise aktin filamentlerinin bulunduğu I bandıdır.
• Z çizgileri arasındaki bölgeye sarkomer denir.
• Sarkomerdeki A bandında kasın uzatılmasıyla belirginleşen ve aktin filamentlerinin bulunmadığı aydınlık bölge H bandı olarak adlandırılır.
• Kasılma sırasında Z çizgileri birbirine yaklaşır, sarkomer boyu kısalır.
• H bandı ve I bandı daralır, A bandının boyu değişmez.
• Aktin ve miyozin boyları değişmezken, kasın boyu kısalır ve eni artar, ancak hacmi değişmez.
• Kalın miyozin filamentleri yaklaşık 14 nm çapında ve 1.6 µm uzunluğundadır ve 200-400 miyozin molekülünden oluşur.
• Miyozin molekülü yaklaşık 140-150 nm uzunluğunda ve 480.000 molekül ağırlığına sahip bir proteindir.
• Miyozin molekülü, tripsin enzimi tarafından hafif meromiyozin (LMM) ve ağır meromiyozin (HMM) olmak üzere iki parçaya ayrılır.
• HMM ise papain enzimi tarafından globular yapıdaki S-1 ve çubuk benzeri S-2 alt parçalarına ayrılır.
• Miyozin molekülünde çift sarmal yapıdaki LMM ve S-2 zincirleri kuyruk, globular yapıdaki S-1 ise baş olarak adlandırılır.
• Baş kesimleri ATPaz enzimi işlevini görür ve aktin filamentiyle etkileşen çapraz köprüyü oluşturur.
• Miyozin molekülü; LMM, S-2 ve S-1 kesimlerini birleştiren bağlantı yerlerinden bükülebilir.
• Miyozin filamentini çapraz köprüye bağlayan S-2 kesimi özellikle esnektir.
• Miyozin molekülünün baş kısmı, aktin molekülü ile çapraz köprüler oluşturacak şekilde yerleşmiştir.
• Miyozin başı ATPaz enzimi olarak görev yaparak ATP'yi parçalar.
• Açığa çıkan yüksek enerjili fosfat bağlarından elde edilen enerji kasılma sırasında kullanılır.

Aktin Filamentleri

• Aktin filamentleri yaklaşık 1.5 μm uzunluğunda ve 5 nm kalınlığındadır.
• Üç farklı bileşenden oluşurlar: F-aktin proteini, tropomiyozin zinciri ve troponin kompleksi.
• F-aktin, ikili sarmal yapıda olup globular G-aktin moleküllerinin polimerizasyonuyla oluşur.
• Tropomiyozin, ikili sarmal yapıda bir proteindir.
• Troponin (Tn) kompleksi, 79,000 molekül ağırlığına sahip globular bir proteindir.
• Üç alt birimden oluşur: Tn-I (aktine bağlanır), Tn-T (tropomiyozine bağlanır) ve Tn-C (Ca2+ iyonlarına bağlanır).
• Titin molekülleri, aktin ve miyozini bir arada tutar.
• Aynı zamanda bir iskelet görevi görür ve esnek flamentöz bir yapıdır.
• Titin, vücuttaki en büyük protein moleküllerinden biridir (molekül ağırlığı yaklaşık 3 milyon).
• Nebulin, ince filamentin uzunluğunu düzenlemede rol alan sarkomer proteinidir.
• Titin ve Nebulin kasılma sırasında ortaya çıkan yükü taşır.

Motor Üniteler ve Kasılma Kontrolü

• Kas lifleri motor sinir uçlarıyla bağlantılı olmalıdır.
• Bir motor nöron ve innerve ettiği kas lifleri motor ünite olarak adlandırılır.
• Motor sinir lifi aynı anda çok sayıda kas lifini uyarabilir.
• Motor birim sayısı kasların fonksiyonuna göre değişir.
• İnsanlarda bir motor ünite az sayıda kas lifinden (göz kasları) veya çok sayıda kas lifinden (bacak kasları) oluşabilir.
• Motor birimler tarafından uyarılan kaslar "hep ya da hiç" prensibine göre kasılır.
• Sinir uyarıldığında, inerve ettiği tüm kas lifleri birlikte kasılır.
• İnce motor kontrol gerektiren kaslarda küçük motor birimler bulunurken, kaba kaslarda daha az ve daha büyük motor birimleri bulunur.
• Nöron veya kas hücresi eşik değerin altında uyarana cevap vermezken, eşik üstü uyaranlara cevap verir .
• Uyarı şiddeti artırılsa bile aksiyon potansiyel genliği artmaz.
• Buna "Ya Hep-Ya Hiç Yasası" denir.
• Motor birimlerin iki temel faydası vardır: kademeli kuvvet üretimi ve aralıklı (asenkron) kasılma.
• Kademeli kuvvet üretimi, daha fazla güç gerektiren işlerde birden fazla motor birimin devreye girmesiyle sağlanır.
• Aralıklı kasılma ise ardışık hareketlerde farklı motor ünitelerin kasılmasıyla yorgunluğu azaltır.
• Böylece aynı kas lifleri sürekli olarak aynı hareketler için kullanılmaz.

Uyarılma-Kasılma Çiftlenimi

• Kas hücreleri de sinir hücreleri gibi kimyasal, elektriksel ve mekanik uyarı alma özelliğine sahiptir.
• Uyarıldıklarında hücre zarları boyunca aksiyon potansiyeli oluşturur. Sinir-kas kavşağında sinaptik iletim sonrası oluşan son plak potansiyeli yeterli düzeye ulaşırsa kas lifi zarında aksiyon potansiyeli oluşur ve yayılır.
• Aksiyon potansiyelinin kas lifinde oluşmasından kasılmanın başlamasına kadar geçen olayların tümüne uyarılma-kasılma çiftlenimi (excitation-contraction coupling) denir.
• Kas aksiyon potansiyelinin süresi 1-5 ms, iletim hızı ise nöronlara göre düşüktür (3-5 m/s).
• Kasılma, hücre içi Ca²+ düzeyinin artması ile gerçekleşir. İskelet kasında troponini doyurmak için gerekli Ca²+ düzeyi 10 µM kadardır (kalp kasında bu miktar daha düşüktür, 0.2 µm).
• İskelet kaslarında sinirden kasa iletiyi sağlayan nikotinik asetilkolin reseptörleri iyon kanalıdır ve iki adet Ach bağlanma bölgesine sahiptir.
• Ach bağlandığı zaman bu kanallar açılarak hücreye sodyum girişini sağlar.
• Kasılma için gerekli Ca²+ iyonlarının en önemli kaynağı sarkoplazmik retikulumdur.
• Kas lifi yüzey zarındaki depolarizasyon T tübül sistemi aracılığıyla kısa sürede iç bölgelere ulaşır.
• T sistem zarları ile temas halindeki sarkoplazmik retikulumdan Ca²+ salınımında üç mekanizma işler:
  • Ca²+ tetiklemeli Ca²+ salınması: Depolarizasyonla hücre içine giren Ca²+ iyonları sarkoplazmik retikulumdaki Ca kanallarını açar ve depolanmış Ca²+ salınır.
  • Elektriksel etkileşim: T-tübüllerindeki voltaj bağımlı dihidropiridin reseptörleri (DHPRs) depolarizasyonla aktive olur ve sarkoplazmik retikulum üzerindeki riyanodin kanal reseptörlerini (RyDn) etkileyerek kalsiyum salınımını sağlar.
  • Mekanik etkileşim: Bazı kas liflerinde T sistem ve SR zarları arasında, proteinlerin sürtünmesine dayalı mekanik bir etkileşimle SR'deki Ca kanallarının açılabildiği gösterilmiştir.
• İskelet ve kalp kası hücrelerinde, kasılmanın başlamasında hücre içi mesajcı görevi gören Ca²+‘un sağlanmasında sarkoplazmik retikulumdan salınım tek kaynak değildir.
• Hücre dışı ortam da önemli bir Ca²+ kaynağıdır.
• Depolarizasyon sırasında dış zardaki voltaj bağımlı Ca kanallarının açılmasıyla kas hücresi içine Ca²+ iyonları girebilir.
• Dış zarda bulunan Na-Ca değiş-tokuş (exchange) mekanizması da Ca²+Homeostasis'inde rol oynar.
• Bu mekanizma, Na+ ve Ca²+ iyonlarından hangisi için hücre içi-dışı derişim farkı yüksekse, o iyonun potansiyel enerjisini kullanarak diğer iyonu gradyanına karşı taşır.
• İstirahat halinde Na+ derişim gradyanı daha büyük olduğundan Ca²+ iyonları hücre dışına atılır, depolarizasyon sırasında ise Ca²+ derişim gradyanı daha büyük olur ve Ca²+ hücre içine taşınır.
• Sarkoplazmadaki serbest Ca²+ düzeyi yüksek kaldığı sürece kas kasılması devam eder.
• Ancak sarkoplazmik retikulum çeperlerinde sürekli çalışan aktif kalsiyum pompası (Ca²+ si) iyonlarını retikulum keseciklerine geri pompalamakta ve miyofibriller çevresindeki Ca²+konsantrasyonunu düşük tutmaktadır.
• Hücre içi Ca²+ düzeyinin düşürülmesinde Na -Ca değiş-tokuş mekanizmasının da rolü vardır.

Kayan Filamentler Modeli

• Geçmişte kas kasılmasının protein moleküllerinin kasılmasıyla olduğu düşünülüyordu.
• Ancak kas yapısı analizleri, kasılmanın miyozinin aktin üzerinde kaymasıyla gerçekleştiğini göstermiştir.
• Kayan filamentler teorisi, 1954'te Hugh Huxley ve Andrew Huxley tarafından geliştirilmiştir.
• Teoriye göre kasılma, aktin ve miyozin filamentleri arasında çevrimsel etkileşimlerle gerçekleşir.
• Dinlenim halindeyken tropomiyozin-troponin kompleksi, aktin filamentindeki miyozin bağlanma bölgelerini örter.
• Hücre içindeki Ca++ konsantrasyonu arttığında iyonlar troponin-C (Tp-C) ile birleşerek tropomiyozinin yer değiştirmesini sağlar.
• Tropomiyozin de miyozinin bağlanma bölgelerini inhibe eden pozisyondan uzaklaşır.
• Kasın dinlenme durumunda ATP miyozinin başına bağlanarak ATPaz aktivitesini başlatır.
• ATP yıkılır ve yerini ADP ve Pi alır, böylece miyozin başı enerjilenmiş miyozin çapraz köprülerini oluşturur.
• Enerjilenmiş miyozin başları dinlenim durumunda aktin filamentine uzanır ancak henüz aktin bağlanması gerçekleşmemiştir.
• Sitozolik Ca iyonunun artması aktin filamentindeki bağlanma bölgelerini açığa çıkarır. Böylece enerjilenmiş miyozin başları aktine bağlanabilir.

Kas Çekilmesi, Tetani ve Kas Tonusu

• Aktin'e bağlanan miyozin çapraz köprüsü aktin filamentinin aktif bölgesine doğru hareket eder ve menteşe bölgesinde biçimsel değişiklik yaparak kuyruk kısmına doğru eğilmesine neden olur.
• Bu hareket aktin filamentini çekmek için yapılır ve "Güç stroke" veya "Kürek hareketi" olarak adlandırılır.
• ATP molekülünün miyozin ATPaz'ı tarafından yıkılması "güç stroku"nu aktive eder.
• Çapraz köprü başı eğildiği zaman bağlı halde bulunan ADP ve Pi salınımı ile miyozinde depolanan enerji serbest kalır, böylelikle çapraz köprünün hareketi sağlanır.
• Hareket ile aktin flamentleri de beraber hareket eder.
• Serbestleşen ADP ve Pi yerine tekrar bir ATP bağlanarak miyozinin başının aktinden ayrılması sağlanır (Çapraz köprülerin aktinden ayrılması).
• Sonrasında miyozine bağlanan ATP, miyozin ATPaz tarafından ADP ve Pi'ye hidrolizlenerek yeni bir enerjilenmiş çapraz koprü oluşturur.
• Açığa çıkan enerji miyozin başını aktine dikey pozisyonda yeni bir güç stroku döngüsüne başlama üzere hazır hale getirir.
• Tekrar ATP'nin miyozine bağlanması bu döngünün yeniden başlamasını sağlar.
• Çapraz köprü döngüsü hücre içi kalsiyum konsantrasyonu yüksek kaldıkça devam eder.
• İnce flamentlerin kalın flamentler üzerine doğru kayması ile sarkomer boyu kısalır.
• Dolayısıyla kas kasılır. Aktin ve miyozin flamentinin karşılıklı kaymasına neden olan bu olay (mekanik iş) için gerekli olan enerji ATP’nin hidrolizi ile sağlanır.

Gevşeme ve Ölüm Katılığı (Rigor Mortis)

• Hücre içi Ca konsantrasyonu azaldığında Tp-C'den Ca ayrılır ve tropomiyozin tekrar aktin bağlanma bölgelerini bloke eder.
• Bu durumda çapraz köprü döngüsü durması ile kas gevşemesi sağlanır.
• Bazı durumlarda kasların aşırı yorgunluğu ve/veya ATP yetersizliği nedeniyle aktomiyozin köprüleri açılamaz.
• Kas gevşeyemez, bu duruma Rigor mortis(ölüm katılığı) denir.
• Sitoplazmada biriken Ca iyonlarının SR'a geri pompalanmaması, TnC'ye bağlı kalan Ca iyonlarının Aktin-Miyozin çapraz köprülerini inhibe edememesine neden olur.
• Köprüler bağlı kalır. Ölüm katılığı ölümden 3-4 saat sonra oluşmaya başlar.
• Yaklaşık 12 saatte tamamlanır ve ölümden 48-60 saat sonra kaybolur.
• Kaslar kısa süreli uyarana tepki olarak kasılır ve gevşer.
• Bu olaya "Kas Sarsı" denir.

Kasılma Çeşitleri ve Özellikleri

• Frekans toplamı verildiğinde (summasyonu) , daha yüksek bir cevap almak için verilen uyarım sayısını artırmak gerekir.
• Frekans sumasyonu ardışık uyaranlarla devam eder. Kasın üretebileceği maksimal güce kadar kas gücünü artırmaya yarar.
• Hâlbuki bir kas kilitliyken oluşan gerilim, hafif gevşemelerle seyir halinde gider.
• Eğer gerilecek kas tonusu (tetani) azami noktasına gelirse, "eksik tetanos" oluşur.
• Yüksek hızda (frekansta) uyarımın verilmesi durumunda, istem dışı hareketlerden oluşan kasılmalar "tam tetanoz" meydana getirebilir.
• Fakat bu durum devam da etse, kaslar yorulabilir.
• Böyle durumlarda, kişi bir süre sonra kendini daha iyi hissetmek için rahat bir konumda olmak isteyebilir.
• Bu tür durumlarda, zihinsel ve fiziksel olarak "Tetanus Sonrası Yorgunluk" olarak adlandırılan bir yorgunluk ortaya çıkabilir.
• Eğer uyaranlar arasındaki süre sabit kalırsa uyarılan miktar da uyarılan miktara bağlı artarda güç kazanımları yaratır. Bu da kasılmanın yoğunlaşmasını sağlar ve Treppe (Merdiven) Etkisi diye adlandırılır.
• Uyaran ile kasıldığında, arta kalan kalsiyum iyonları kasın kasılmasını güçlendirir.
• Sporcular egzersiz yapmadan önce kaslarını ısıtırlarsa kasların daha güçlü olmasını ve kasılmaya daha iyi hazırlanmalarını sağlayabilirler.

Kas kasilmasi çeşitleri

• Iki kas tipi bulunur
  • Statik (İzometrik) Kasılma
    • Bu tür kasılmaya "statik kasılma" denir
    • Eklemlerde burada harekete neden olmaz, ancak kas gerginliğini artırır ve kaslar boyları değişmez
  • Dinamik (İzotonik) Kasılma, Kısalarak Kasılma
    • Çeşitleri:
      • Konsantrik kasılma / harekete yardım ve kısalma
      • Eksantrik kasılma / harekete direnç ve uzama