İskelet Kası Biyofiziği

İskelet Kasında İletim ve Kasılma Biyofiziği

• Kasın temel işlevi, fizyolojik bir uyarıya yanıt olarak kuvvet veya hareket oluşturmaktır.
• İnsan vücudunda, özel işlevlere adapte olmuş 3 temel kas türü vardır: İskelet kası, kalp kası ve düz kas.
• İskelet kası, kemiklerin istemli hareketi sonucu oluşan hareket ve iş üretiminden sorumludur.
• Diyafram kasılması ile akciğerlerin solunum döngüsünü kontrol eder ve venöz kanın kalbe geri dönüşüne yardımcı olur.
• Kalp kası, kanı akciğerlere ve dokulara ileten biyomekanik bir pompa gibi çalışarak kalbe özeldir.
• Düz kas, sindirim, idrar ve üreme sistemleri ile dolaşım sisteminin kan damarlarının ve solunum sisteminin hava yollarının mekanik kontrolünü sağlar.
• Kas kasılması, kimyasal bir nörotransmiter, parakrin faktör (yerel etkili hormon) veya doğrudan elektriksel uyarılma ile tetiklenebilir.
• Farklı kas türlerinin fizyolojik rolleri, kasılma hızı ve süresi, metabolizma, yorgunluk ve kasılma gücünü düzenleme yeteneklerindeki değişikliklerle belirlenir.
• Tüm kaslar, ATP hidrolizi yoluyla açığa çıkan kimyasal enerjiyi mekanik işe dönüştürür.
• Hem iskelet hem de kalp kasları hızlı kuvvet üretebilir ve kasılabilirken, iskelet kası uzun süre kasılma kuvvetini sürdürebilir.

Kas Çeşitleri ve Özellikleri

• Kalp kası, her kalp atışında kısa bir süre kasılır, ancak bu ritmik aktiviteyi ömür boyu sürdürmelidir.
• Düz kas, iskelet kası gibi geniş bir kuvvet aralığında kasılmanın yanı sıra idrar kesesi ve rahim gibi organların boyut değişikliklerini de düzenleyebilir.
• Sfinkter gibi bazı dokularda düz kas, uzun süre yorulmadan kasılı kalabilir.
• Kas kasılması için tetikleyici faktör tüm kas türlerinde aynıdır: hücre içi serbest kalsiyum konsantrasyonunun artması.
• İskelet kasının kasılması, motor birimleri innerve eden motor nöronlar tarafından başlatılır.
• İskelet kasındaki en küçük kasılma birimi, çok çekirdekli ve uzun olan kas lifi veya miyofibrildir.
• Doğrusal olarak dizilmiş kas lifi demetleri fasikülleri oluşturur.
• Fasikül demetleri bir araya gelerek biseps gibi kasları oluşturur.

İskelet Kası Yapısı ve Fonksiyonu

• İskelet kası lifleri ve bağ dokusunun düzenli yapısı, kasların vektörel olarak önemli mekanik kuvvetler üretmesini sağlar.
• Tek kas lifleri, fasiküller içinde endomisyum adı verilen bir kılıf ile çevrilidir.
• Her bir kas lifinin etrafını saran endomisyumun altında, kas hücresinin plazma zarı olan sarkolemma bulunur.
• İskelet kası hücresi, miyofibril adı verilen paralel silindirik elemanlardan oluşan düzenli bir diziden meydana gelir.
• Miyofibriller, ince ve kalın filamentler içeren, miyofilamentler adı verilen birbirine geçmiş daha küçük filamentlerden oluşur.
• Miyofilamentler düzenli olarak tekrar eden sarkomer birimlerinden meydana gelir.
• Isı makinelerinin kullanıldığı 19. yüzyılda, kas kasılması ısıyı mekanik enerjiye dönüştüren bir makineye benzetilmiştir.
• Kas dokusu kimyasal enerjiyi elektrik, ısı ve mekanik enerjiye dönüştürür.
• Sabit basınç ve sıcaklıkta çalışan bu makine serbest enerji harcar ve ısı bir yan ürün olarak ortaya çıkar.

Kasılma Mekanizması ve Filament Yapısı

• Tüm kasılma mekanizmalarında gerekli enerji, ATP'nin ADP'ye hidrolizi ile sağlanır.
• Kas kasılması, aktin ve miyozin proteinlerindeki konformasyon değişikliklerine bağlıdır.
• Her miyofibrilde yaklaşık 1500 kalın miyozin ve 3000 ince aktin filamenti bulunur.
• Polarizasyon mikroskobunda anizotropik ve çift kırıcı özellikteki miyozin filamentlerinin bulunduğu bölgeye A bandı denir.
• Yalnızca izotropik yapıdaki aktin filamentlerinin bulunduğu bölgeye I bandı denir.
• Z çizgisi veya diski olarak adlandırılan iki çizgi arasındaki bölgeye sarkomer denir.

Sarkomer Bölgeleri ve Kasılma Sırasındaki Değişimler

• Sarkomerde, kasın uzamasıyla daha belirgin hale gelen ve aktin filamentlerinin bulunmadığı aydınlık bölgeye H bandı denir.
• Kasılma sırasında Z çizgileri birbirine yaklaşır, sarkomer kısalır.
• H bandı ve I bandı daralır.
• A bandının boyu değişmez, aktin ve miyozin boyları değişmez.
• Kasın boyu kısalır, eni artar ancak hacmi değişmez.
• Kalın miyozin filamentleri yaklaşık 14 nm çapında ve 1,6 μm uzunluğundadır ve yan yana dizilmiş 200-400 miyozin molekülünden oluşur.
• Miyozin molekülü yaklaşık 140-150 nm uzunluğunda ve 480.000 molekül ağırlığına sahip bir proteindir.
• Miyozin molekülü tripsin enzimi etkisiyle hafif meromiyozin (LMM) ve ağır meromiyozin (HMM) olmak üzere iki parçaya ayrılır.
• HMM, papain enzimi etkisiyle globular yapılı S-1 ve çubuk benzeri S-2 alt parçalarına ayrılır.
• Miyozin molekülünün çift sarmal yapısındaki LMM ve S-2 zincirleri kuyruk, globular yapıdaki S-1 kesimi ise baş olarak adlandırılır.

Kasılmada Aktin ve Miyozinin Rolü

• Baş kısımları ATPaz enzimi görevi görür ve aktin filamenti ile etkileşime girerek çapraz köprüler oluşturur.
• Miyozin molekülü, LMM, S-2 ve S-1 kesimlerinin birleştiği noktalardan bükülebilir.
• S-2 kesimi, miyozin filamenteni çapraz köprüye bağlarken esneklik sağlar.
• Miyozin molekülünün baş kısmı, aktin molekülü ile çapraz köprüler oluşturacak şekilde konumlanmıştır ve ATPaz enzimi görevi görür.
• ATP'ın hidroliziyle elde edilen enerji kasılma sürecinde kullanılır.
• İnce aktin filamentleri yaklaşık 1,5 μm uzunluğunda ve 5 nm kalınlığında olup, 3 farklı bileşenden oluşur.
• Aktin filamentlerinin ilk bileşeni, ikili sarmal yapıda olan F-aktin proteinidir.
• Bu protein, globular yapıdaki G-aktin moleküllerinin polimerizasyonuyla oluşur.
• İkinci bileşen, ikili sarmal yapıdaki tropomiyozin zinciridir.
• Üçüncü bileşen, 79.000 molekül ağırlığına sahip globular bir protein olan Troponin (Tn) dir ve üç alt bileşenden meydana gelir.
• Bu alt bileşenler Tn-I (aktine bağlı), Tn-T (tropomiyozine bağlı) ve Tn-C'dir (kalsiyum iyonlarına ilgi gösterir).

Kas Yapısında Bulunan Proteinler

• Titin molekülleri, aktin ve miyozin moleküllerini bir arada tutan, esnek flamentöz yapıda bir proteindir ve molekül ağırlığı yaklaşık 3 milyondur.
• Bu özelliğiyle vücuttaki en büyük protein moleküllerindendir.
• Nebulin, diğer sarkomer proteileriyle birlikte bulunan bir proteindir ve ince filament uzunluğunu düzenler ayrıca titin ve nebulin kasılma esnasında ortaya çıkan yükü taşır.
• Her bir kas lifi motor sinir ucu ile bağlantılı olmak zorundadır.
• Motor nöron ve onun innerve ettiği kas lifleri beraberce Motor Ünite olarak adlandırılır.
• Motor sinir lifi, aynı anda pek çok sayıda kas lifini uyarır.
• Motor birim sayısı kasların işlevine göre değişir.
• İnsanlarda bir motor ünite 6-30 kas lifinden oluşabileceği gibi (göz kasları), 1000'den fazla kas lifinden de oluşabilir (bacak kasları).
• Motor birimler tarafından uyarılan kaslar "hep ya da hiç" prensibi ile çalışır.
• Bir sinir uyarıldığında, onun uyarı götürdüğü tüm kas lifleri hep birlikte kasılır.
• Hassas işler yapan kaslarda küçük motor birimler bulunurken, kaba işler yapanlarda daha az motor birimi vardır.
• Kaba kaslarda sinir hücresi başına düşen kas hücresi sayısı daha fazladır.
• Tek bir nöron veya kas hücresi eşik değerinin altında bir uyarana yanıt vermezken, eşik üstü uyaranlara tepki verir.
• Uyarı şiddeti artırılsa bile aksiyon potansiyeli genliğinde değişiklik olmaz.

Motor Ünite ve Kasılma Fonksiyonları

• Motor birimlerin temel olarak 2 yararı vardır: Kademeli kuvvet üretimi ve aralıklı kasılma.
• 1. Kademeli kuvvet üretimi: Daha fazla güç gerektiren işlerde daha çok motor birimi devreye girerek kasın daha fazla güç üretmesi sağlanır.
• 2. Aralıklı kasılma: Art arda yapılan hareketlerde farklı motor birimlerinin devreye girmesi kas yorgunluğunu azaltır.
• Kas hücreleri kimyasal, elektriksel ve mekanik uyarılmaya yatkındır.
• Hücreler uyandırıldığında aksiyon potansiyeli yayılır.
• Kas hücreleri de sinir hücreleri benzeridir ve kasılmaya yatkındır.
• Sinir-kas kavşağında sinaptik iletimden sonra oluşan uç plak potansiyeli belirli bir seviyeye ulaşınca, kas lifinde aksiyon potansiyeli başlar ve yayılır.
• Kas lifi zarında oluşan aksiyon potansiyelinin, kasılmanın başlangıcına kadar geçen aşamalara uyarılma-kasılma eşleşmesi (excitation-contraction coupling) denir.
• Kas aksiyon potansiyelinin süresi yaklaşık 1-5 ms iken, iletim hızı nöronlara göre düşüktür ve 3-5 m/s civarındadır.
• Kasılma, hücre içi kalsiyum (Ca2+) seviyesindeki artışla gerçekleşir.
• İskelet kasında troponini doyurmak için gereken Ca2+ seviyesi 10 µM civarındadır (kalp kasında bu oran daha düşüktür).
• İskelet kaslarında sinirden kasa sinyal iletimini sağlayan reseptörler nikotinik asetilkolin reseptörleridir.
• Her biri bir iyon kanalıdır, ach'nin bağlandığı 2 bölge vardır ve bağlandığında kanallar açılarak sodyumun hücreye girmesini sağlar.
• Kas kasılması için gerekli Ca2+ iyonlarının temel kaynağı sarkoplazmik retikulumdur.

Kas Kasılmasında Kalsiyumun Rolü

• Kas lifinin zarında yayılan depolarizasyon, T tübül sistemi aracılığıyla hücrenin iç bölgelerine ulaşır.
• T sistem zarları ile temas halinde bulunan sarkoplazmik retikulumdan Ca2+ salınımı 3 farklı şekilde gerçekleşir:
  • Ca2+ tetiklemeli Ca2+ salınımı: Hücreye giren Ca2+ iyonlarının etkisiyle sarkoplazmik retikulumdaki Ca2+ kanalları açılır ve birikmiş Ca2+ ortama salınır.
  • Elektriksel etkileşim: Depolarizasyon T-tübüller boyunca ilerler ve voltaja duyarlı dihidropiridin reseptörlerini (DHPRs) aktive eder ve riyanodin reseptörlerini kanallar yardımı ile etkiler. Sarkoplazmik retikulumda depolanan kalsiyumun sarkoplazmaya salınmasına neden olur.
  • Mekanik Etkileşim: Bazı kas liflerinde, T sistemi ve sarkoplazmik retikulum arasında meydana gelen temaslar proteinlerin sürtünmesi ile mekanik etkileşime neden olur ve sarkoplazmik retikulumdaki Kalsiyum kanallarını açar.
• İskelet ve kalp kası hücrelerinde kasılmayı başlatmakla görevli hücre içi haberci olan Ca2+ kaynağı sadece sarkoplazmik retikulum değildir.
• Hücre dışı ortam da Ca2+ kaynağıdır; depolarizasyon esnasında, dışardaki voltaj bağımlı can ++ ile içeri iyonlar girebilmektedir.
• Ca2+ sağlanmasında etkili olan bir diğer mekanizma, sarkolemmada bulunan Na-Ca değiş-tokuş mekanizmasıdır.
• Bu mekanizmada, hücre içi ve dışındaki Na+ ve Ca2+ iyonlarından hangisinin serbest enerji farkı daha büyükse, o iyonun serbest enerji farkı kullanılır ve diğer iyon ters yönde taşınır.
• İstirahat halindeyken mekanizma, Na+ dağılımından enerji alarak Ca2+ iyonlarını hücre dışına taşır.
• Depolarizasyon durumunda ise, Ca2+ dağılımından enerji alınarak Ca2+ içeri taşınırken Na+ dışarı atılır.
• Sarkoplazmadaki Ca2+ seviyesi yüksek kaldığı müddetçe kas kasılması devam eder.

Kas Gevşemesi ve Kaygan Filamentler Modeli

• Ancak sarkoplazmik retikulum çeperlerindeki aktif pompolar, sürekli olarak Ca2+ iyonlarını retikulum keseciklerine geri pompalayarak miyofibril etrafındaki Ca2+ konsantrasyonunu düşürür.
• Hücre içi Ca2+ seviyesinin düşürülmesinde, Na-Ca değişim mekanizmasının önemli rolü vardır.
• Yirminci yüzyılın başlarında, kas kasılmasının protein moleküllerinin kendiliğinden kasılmasından kaynaklandığı düşünülmekteydi.
• Ancak, kasların detaylı yapısal analizleri ve biyofiziksel çalışmalar, kasılmanın moleküllerin kısalmasından değil, miyozin moleküllerinin aktin üzerinde kaymasından kaynaklandığını göstermiştir.
• Bu bulgular ışığında 1954'te Hugh Huxley ve Andrew Huxley öncülüğünde iki ayrı grup, kayan filamentler teorisini geliştirmişlerdir.

Kayan Filamentler Teorisi ve Kasılma/Gevşeme Döngüsü

• Kayan flamentler teorisine göre kasılma, aktin ve miyozin flamentleri arasındaki etkileşimler ile gerçekleşir.
• Dinlenme halinde, tropomiyozin-troponin kompleksi aktin filamentleri üzerindeki miyozin bağlanma bölgelerini örter ve kasılmayı engeller.
• Hücre içi Ca2+ konsantrasyonu arttığında, Ca2+ iyonları Tp-C ile birleşir ve troponin-tropomiyozin kompleksinin konformasyonu değişir.
• Tropomiyozin, miyozinin aktine bağlanma bölgelerini serbest bırakır.
• Kas dinlenim halindeyken ATP miyozin başlığına bağlanır, miyozin başlığının ATPaz aktivitesi ile ATP hemen yıkılarak ADP ve Pi'nin bağlandığı enerjilenmiş miyozin çapraz köprüleri oluşur.
• Enerjilendirilmiş miyozin başları aktine bağlanmamış şekilde dikey olarak aktin filmanetine uzanır.
• Sitozolik can ++ artışı ile aktif bölgeler açılır ve enerjilenmiş miyozin köprüleri aktine birincil adım olarak bağlanır.
• Miyozin başlığının aktin flamanetinin aktif bölgesine bağlanması ile menteşe bölgesinde yapısal değişiklikler olur ve kuyruk kısımına doğru eğilme başlar, bu durum aktin flamentini çekmek için "Güç vurumu" ya da "Kürek hareketi" olarak adlandırılır.
• Güç vurumunu aktive eden enerji daha önce ATP molekülünün miyozin tarafından yıkılması sonucu açığa çıkar, Çapraz köprü başlığı eğildiği zaman ise ADP ve P serbetleşir bundan dolayı her bir çapraz köprünün haraketini ile aktin filamanleride birlikte haket eder .
• Baş, kalkan ADP ile serbestleşir ve PI yerine tekrar bir ATP bağlanır böylece miyozinin başı aktinden ayrılmış olur.
• Aktinden ayrılan miyoine bağlanan ATP, ATPraz tarafından adp pi ve hidroliz ediliererk tekrar enrjilleniş bir çpraz köprü oluşrur

Kasılma Tipleri

• Enerji aksiyon potansiyeli oluşur kasılma başalmak için hazar hale gelir..
• ATP'nin miyozine bağlanarak döngü tamamlanarak hücre içinden kesliyum konsatrasyonu yüksek kalır ve çaprraz köprü troponin c'ye sürekli bağlı kalır ve sürdürülür.
• İnce flamentelr kalıntların üzerine kayarak sarokomer kısalır ve kas kısalır
• Aktin ve mozin filamenti karılıkı kaydığından dolayı bu işte mekanik enerji olarak ATP nydroliz kullanlır
• Tp-C'den Ca'un ayrılması ile tropomiyozin tekrar aktin bağlanma bölgelerini bloke etme özelliği kazanır.
• Bu durumda çapraz köprü döngüsünün durması ile kas gevşemesi sağlanır.
• Bazen kasların aşırı yorgunluğu ve ATP yetersizliği yüzünden aktomiyozin köprüleri açamaz ve kasılan kaslar gevşeyemez bu duruma Rigor mortis(ölüm katılığı) denir. Sitoplazmada biriken Ca iyonlarının SR’a geri alınmaması ve TnC'ye bağlı kalan Ca iyonların Aktin-Miyozin çapraz köprülerini inhibe edememesi, köprülerinin bağlı kalması nedeniyle meydanagelir. Ölüm katılığı ölümden 3-4 saat sonra oluşmaya başlar yaklaşık olarak 12 sat sürer ve 48-60 saat sonra bu durum kaybolur.
• Kasın kısa süreli bir uyarana gösterdiği kasılma gevşekliğine kas sarsıılır ve ap iskelette kısa sürede biter ve bittike kasılması hemen ölçülebilir ve başlar.
• Frekans birikimi yüksek sıklıkta ise kast tam tetanos oluyor
• TReppe merdiven etkisi kasın yorulmasından kaynaklı gerimin azalmaı ile başlar
• Statik kasılmada izomettrik değişim olmaz.
• Kasılma çeşitleri bulunmaktadır:Statik kasılma, dinamik kasılma, izotonik kaslıma konsantirik kasılma eksantirik kasılma izokinetik kasılma şeklinde sınıflandırılır.
• Antigravity kasların kasılması izometriktir.

Oksotonik ve İzokinetik Kasılma

• İzometrik ve izotonik kasılmalar iç içedir, peş peşe gerçekleşir ve bazen birbirine ardışık şekildedir
• Koşmak oksotonik kasılmaya öenktir
• İzokinetik demek eşit hareket demektir ve sabit hızda yapılır ve kasındurumuna göre değişir,
• Kalp kasında aksiyon potansiyeli iskelet kasından farklıdır ve plateu denilen bir mekanizmanın etkisiyle yavaş gerçekleşir
• Uyarılma ile kasılma birbirine girmiştir
• Kalpte aksiyon potansyeli uzun sürer ve kasılma da uzun sürer.
• Depolarize halde olduğu için uyarılara karşılıklı cevap verilemez.