Introduction à la Pharmacodynamie

• La pharmacodynamie est étudiée au Centre National de Pharmacovigilance et de Matériovigilance.

Plan de la Pharmacodynamie

• Introduction.
• Définition.
• Intérêt de la question.
• Mécanisme moléculaire de l'action des médicaments.
• Récepteur et l'interaction médicament-récepteur.
• Liaisons chimiques dans l'interaction médicament-récepteur.
• Relation structure-activité et description de la surface du récepteur.
• Conséquences des interactions, relation dose-réponse.
• Utilité pratique des principes de pharmacodynamie.
• Interaction pharmacodynamie
• Conclusion.

Introduction à la Pharmacodynamie

• La pharmacologie générale englobe deux domaines: la pharmacocinétique et la pharmacodynamie.
• La pharmacocinétique étudie l'action de l'organisme sur le médicament.
• La pharmacodynamie étudie l'action du médicament sur l'organisme.
• Les effets d'un médicament sur l'organisme sont une conséquence de sa liaison à un récepteur.
• Les effets peuvent être thérapeutiques, liés à la concentration dans les tissus ciblés, ou indésirables, liés à la concentration dans les tissus non-ciblés.
• Il existe une relation entre la concentration du médicament et l'effet produit.

Définition et Intérêt de la Pharmacodynamie

• La pharmacodynamie étudie les effets biochimiques et physiologiques des médicaments ainsi que leur mode d'action.
• La pharmacodynamie permet de mieux comprendre les mécanismes d'action des médicaments.

Mécanisme Moléculaire et Récepteurs

• Les effets d'un médicament résultent d'interactions physicochimiques entre le médicament et les molécules fonctionnelles de l'organisme, appelées récepteurs.

Historique de la Découverte des Récepteurs

• Au 20ème siècle, le concept de récepteur a émergé.
• Paul Ehrlich (1845-1915) a mis en évidence la haute spécificité de la réaction antigène-anticorps.
• Claude Bernard (1813-1878), en étudiant le curare utilisé par les indiens, a localisé le blocage de la transmission au niveau des fibres terminales du muscle squelettique.
• Langley (1852-1926) a démontré que la stimulation chimique du muscle par la nicotine persistait après la section et la dégénérescence des fibres terminales du muscle squelettique.

Interaction Médicament-Récepteur

• La capacité du médicament M à se lier au récepteur R par des liaisons chimiques est appelée "l'affinité".
• L'effet pharmacologique de cette interaction se définit par "l'efficacité".

Liaisons Chimiques dans l'Interaction Médicament-Récepteur

• Toutes les forces jouent un rôle dans l'interaction spécifique médicament-récepteur.
• Liaison covalente: Mise en commun d'un doublet d'électrons.
• Caractéristique de la liaison covalente: Liaison stable, irréversible à moins d’une intervention d’un catalyseur (ex. une enzyme).
• Liaison de coordination: Liaison où les deux électrons du doublet proviennent d'un atome donneur et complètent la structure externe d'un atome receveur.
• Exemple de liaison de coordination: Chélation, EDTA.
• Caractéristique de la liaison de coordination: Ces complexes créent des structures cycliques et sont faibles.
• Liaison ionique: Attraction électrostatique entre deux ions de charge opposée.
• Exemple de liaison ionique: Na+ + Cl- → NaCl.
• Caractéristique de la liaison ionique: Faible.
• Liaison hydrogène: Faculté d'un proton à accepter une paire d'électrons venant de deux donneurs comme l'oxygène ou l'azote, formant un pont.
• Caractéristique de la liaison Hydrogène: Faible.
• Forces de Van der Waals: Liaison très faible entre deux atomes semblables, résultant de légères distorsions induites par les nuages électroniques.

Étude de la Surface des Récepteurs

• Deux méthodes existent pour étudier les récepteurs.
• La méthode directe consiste à isoler et identifier les récepteurs via des études biochimiques et physicochimiques.
• La méthode indirecte consiste à obtenir des renseignements sur le récepteur à partir des effets observés suite à l'application d'un médicament, comme l'acétylcholine (Ach).

Étude du Récepteur de l'Acétylcholine (Ach)

• L'acétylcholine (Ach) est un neurotransmetteur libéré par les fibres nerveuses cholinergiques dans diverses parties du corps.
• L'Ach agit sur les récepteurs de la plaque neuromusculaire.
• On la retrouve dans les muscles lisses, les cellules glandulaires sécrétrices, les cellules des ganglions du système nerveux autonome, et probablement dans certaines cellules du système nerveux central.

Formule de l'Acétylcholine

• L'acétylcholine possède une fonction ester et un ammonium quaternaire chargé positivement.
• Sa chaîne est composée de deux carbones.

Tests de l'Acétylcholine sur le Cœur

• Test 1: L'organe bat spontanément lorsqu'il est suspendu dans un bain d'eau de mer, on enregistre alors la fréquence et l'amplitude des contractions.
• Test 2: On rajoute de l'Ach progressivement au bain, jusqu'à une diminution de l'amplitude des contractions enregistrées.

Conclusions sur l'Acétylcholine

• L'action maximale de l'Ach requiert une structure ester.
• Le groupe carboxyle joue un rôle significatif, indiquant qu'un groupe anionique complémentaire se trouve à la surface du récepteur.
• Les changements opérés sur le groupe méthyl de l'ammonium quaternaire montrent que le site anionique du récepteur est dans une cavité adaptée à deux groupes méthyl, stabilisant le complexe Ach-Récepteur via les forces de Van der Waals.

Surface et Liaison de l'Ach-Récepteur

• Une surface plane augmente l'effet attractif des forces de Van der Waals, stabilisant la liaison Ach-Récepteur.
• L'oxygène du groupe carboxyl, via une liaison hydrogène, accroît la stabilité du complexe Ach-Récepteur.

Relation Dose-Réponse

• La relation dose-réponse est la relation entre la dose (ou concentration) d'un médicament et la réponse biologique obtenue après son action.
• Elle se manifeste par une courbe sigmoïde, partant d'une réponse de 0% à faibles doses, jusqu'à une réponse maximale de 100% à hautes doses.

Affinité et Efficacité

• L'Ach a une plus grande affinité, demandant une concentration plus faible que l'Arécoline.
• L'Arécoline a une plus grande efficacité, induisant une réponse plus forte.
• L'affinité est la tendance du médicament à former un complexe stable avec le récepteur R.
• L'efficacité est l'activité biologique de ce complexe médicament-récepteur.
• Deux médicaments ayant le même mode d'action sur le récepteur ont des courbes log dose-réponse (LDR) parallèles.

Variations et Marge Thérapeutique

• Une variabilité de réponse aux médicaments existe, de sorte que la même dose peut ne pas produire le même effet sur tous les individus.
• La marge thérapeutique est l'intervalle entre la LDR de l'effet pharmacologique et la LDR de l'effet létal ou toxique.
• L'index thérapeutique (IT) est le rapport entre la dose létale 50 et la dose efficace 50.

Antagonisme et Synergie

• L'antagonisme se produit quand un médicament s'oppose à l'effet d'un autre.
• La synergie se produit quand les effets de chaque médicament s'additionnent.
• Antagonisme compétitif: L'adjonction du médicament A à des concentrations croissantes entraîne une diminution apparente de l'affinité du médicament B pour le récepteur.
• La courbe LDR du médicament agoniste B est déplacée parallèlement vers la droite en présence de concentrations croissantes du médicament antagoniste A, sans changer l'effet maximum.
• Antagonisme non compétitif: Les courbes ne sont plus parallèles ni convergentes.
• L'adjonction du médicament D entraîne une diminution de l'activité intrinsèque de C, diminuant l'effet maximal en présence de l'antagoniste.
• Synergie potentialisatrice: L'effet est supérieur à la somme des effets élémentaires (ex: gentamycine potentialisant la pénicilline).
• Synergie additive: L'effet global résulte de l'addition des effets individuels de chaque produit (ex: utilisation de deux antihypertenseurs).

Utilité des Principes de Pharmacodynamie

• L'atropine et la d-tubocurarine agissent par liaison réversible avec les récepteurs cholinergiques, bloquant l'action de l'acétylcholine.
• L'antagonisme des analgésiques narcotiques (morphine) par la nalorphine, et la compétition entre l'isoprénaline et le propranolol pour les récepteurs adrénergiques bêta sont des exemples d'antagonisme.
• Certains médicaments modifient la sensibilité des récepteurs, comme l'augmentation de la réponse pressive à l'adrénaline par l'administration chronique de guanéthidine.

Interaction Pharmacodynamie

• Effet de l'Ach: Contraction Musculaire.
• L'antagonisme de la d-tubocurarine bloque l'Ach.

Conclusion

• La pharmacodynamie est essentielle pour l'amélioration et le développement des médicaments.