Introducción a la Farmacoquímica

Introducción a la Farmacoquímica

• La farmacoquímica es la ciencia que describe las bases químicas y farmacológicas precisas para determinar e interpretar las relaciones entre la estructura química, las propiedades fisicoquímicas y la actividad biológica de los fármacos.
• Se sitúa dentro de la farmacología, que es el estudio de los fármacos desde su origen (pharmakon significa fármaco y logos ciencia en griego), incluyendo disciplinas como:
  • Farmacognosia
  • Farmacocinética
  • Farmacodinamia
  • Farmacoterapia
  • Toxicología
  • Farmacogenética
  • Farmacoepidemiología
  • Farmacovigilancia
• Los ejes fundamentales de la farmacoquímica son:
  • Estructura química
  • Propiedades fisicoquímicas
  • Actividad biológica
  • Relación entre estructura y actividad

Conceptos Clave

• Fármaco: es una sustancia pura, definida químicamente, que se obtiene de fuentes naturales o sintéticas y posee actividad biológica con fines terapéuticos.
• Droga: materia prima, de origen vegetal o animal, que contiene uno o varios principios activos sin haber sido modificada (excepto para su conservación).
• Medicamento: fármaco (o combinación de fármacos) con actividad terapéutica en su forma farmacéutica final y dispuesto para su comercialización.

Historia de la Farmacoquímica

• Siglo XV a.C.: se encuentran listas de sustancias para tratar enfermedades en China y Egipto (el "Papiro de Ebers" contenía recetas).
• Siglo I d.C.: Dioscórides redacta "Materia Médica", un libro sobre la preparación de medicamentos con aproximadamente 500 plantas.
• Siglo II d.C.: Galeno crea la polifarmacia y el arte de los preparados galénicos, tratando enfermedades con pequeñas cantidades de productos naturales (predominó hasta 1500).
• Siglo XVI: se empiezan a usar productos químicos con fines terapéuticos; Paracelso es el precursor de la química farmacéutica, estableciendo que los fármacos pueden ser tanto beneficiosos como peligrosos.
  • Publica su primer tratado en 1529.
• Siglo XIX (primera mitad): inicio del uso de productos de síntesis, como cloroformo, éter o hidrato de cloral.

Fechas importantes en la historia de la farmacoquímica

• 1805: Serturner aísla la morfina del opio.
• 1831: Liebig sintetiza el cloroformo.
• 1846: W. Morton usa el éter como anestésico general.
• 1865: Lister publica sobre las propiedades esterilizantes del fenol.
• 1899: Dreser sintetiza el ácido acetilsalicílico.
• 1910: P. Ehrlich sintetiza arsfenamina para tratar la sífilis.
• 1922: Banting y Best aíslan la insulina.
• 1929: Fleming descubre la penicilina.
• 1935: Domagk presenta la primera sulfa (prontosil).
• 1939: Florey y Chain publican ensayos clínicos con penicilina.
• 1952: Courvoisier sintetiza clorpromazina.
• 1963: Comienza la comercialización del diazepam (Valium).

Fuentes de Obtención de Fármacos

• Naturales:
  • Animales
  • Vegetales
  • Minerales
  • Microorganismos
• Sintéticas:
  • Sintéticos
  • Semisintéticos

Desarrollo de Nuevos Fármacos

• Etapa 1: Descubrimiento:
  • Implica elegir un nuevo blanco terapéutico e identificar/producir una nueva sustancia activa.
• Etapa 2: Optimización
  • Mejoramiento de la estructura prototipo para mejorar potencia, selectividad y reducir toxicidad.
  • Análisis de la relación estructura-actividad, y evaluación de parámetros farmacocinéticos (ADME).
• Etapa 3: Desarrollo:
  • Ajuste fino de las propiedades farmacéuticas para crear una formulación útil en la clínica (prevención, curación o diagnóstico).

Desarrollo de nuevos agentes terapéuticos y pruebas

• Numerosas sustancias se sintetizan y prueban para descubrir y desarrollar nuevos agentes terapéuticos, aunque solo pocas llegan a utilizarse.
• Se requieren aproximadamente 10 años y un alto costo desde la identificación de un fármaco hasta su introducción en el mercado.
• A partir de 1960, la aprobación de medicamentos se ve más restringida debido a los efectos adversos de la talidomida.
• Actualmente, los fármacos se someten a extensas pruebas farmacológicas, toxicológicas, teratogénicas, carcinogénicas y mutagénicas.
• Estudios preclínicos se realizan antes de las fases clínicas.
• Fases de estudios clínicos:
  • Fase I: Define rango de dosis tolerada.
  • Fase II: Evalúa efectos farmacológicos, cinética y se realiza en pacientes.
  • Fase III: Determina seguridad y eficacia.
  • Fase IV: Detección de efectos adversos post-comercialización (farmacovigilancia).

Receptores

• Los fármacos necesitan de un órgano diana para su actividad.
• Estructura proteica que interactúa con una molécula endógena o exógena (fármaco), traduciéndose en una cascada de eventos que producen una respuesta biológica.
• Tipos:
  • De membrana
  • Citoplasmáticos
  • Nucleares

Interacción Fármaco-Receptor

• Afinidad: es la capacidad de unión o fijación del fármaco al receptor.
• Actividad intrínseca: es la capacidad para producir la acción farmacológica.
• Un fármaco puede tener afinidad por el receptor, pero no necesariamente actividad intrínseca.
• La intensidad del efecto farmacológico se relaciona con factores tales como:
  • Ocupación del número de receptores: generalmente existen muchos más receptores disponibles en la célula de los que se necesitan.
    • La ocupación de solo el 1-5% de los receptores es suficiente para generar una respuesta celular máxima.
  • Cinética de recambio de receptores: los receptores, al ser de naturaleza proteica, están en continua producción, síntesis, reubicación, regulación y destrucción o biotransformación.

Regulación de receptores

• La unión de un agonista a un receptor puede producir los siguientes cambios si la activación es frecuente y continua:
  • Cambios en el tipo de unión química ligando-receptor.
  • Cambios en el número de receptores disponibles.
  • Cambios en la afinidad del agonista con el receptor.
• "Downregulation": es la regulación en descenso, un estado de desensibilización que modula la respuesta celular ante la sobreestimulación y sobreocupación de receptores.
  • Mecanismo de defensa celular.
• "Upregulation": es la regulación en ascenso, un fenómeno de supersensibilidad que ocurre ante el uso continuo o frecuente de fármacos antagonistas, o la carencia o ausencia de ligandos agonistas.
  • Puede ocurrir un aumento del número de receptores disponibles, un incremento de la síntesis de receptores o aumento de la afinidad por los agonistas.
  • Mecanismo de defensa celular autorregulatoria para mantener funciones esenciales.

Relación Estructura-Actividad (SAR)

• Principio fundamental: si se modifica la estructura química o las propiedades fisicoquímicas, se modifica la actividad biológica y, por lo tanto, la relación estructura-actividad.
• Relación Cualitativa (SAR):
  • Se centra en las relaciones entre la estructura y la actividad.
• Relación Cuantitativa (QSAR):
  • Cuantifica la relación entre la estructura y la actividad.
  • Permite describir las propiedades fisicoquímicas de forma cuantitativa y relacionarlas con la concentración necesaria para producir una respuesta.
• El QSAR asigna parámetros a cada grupo funcional de la molécula, lo que permite valorar la contribución de cada grupo a la actividad del fármaco y predecir cómo variará la actividad al modificar la estructura química.
• Ejemplo:
  • La disminución de la solubilidad en agua y alcoholes al aumentar el número de átomos de carbono y el peso molecular.
• "Moléculas semejantes tendrán un comportamiento semejante".

Factores que afectan la actividad de los fármacos

• Propiedades fisicoquímicas
• Condiciones espaciales
• Parámetros de estructura química

Propiedades fisicoquímicas

• Las propiedades químicas, físicas y conformacionales son funciones de sus estructuras.
  • Cambios en estos factores causan cambios en la actividad biológica.
• Los cambios en la actividad biológica causan cambios en la relación estructura-actividad del fármaco.
• Las propiedades fisicoquímicas a tener en cuenta son:
  • Solubilidad
  • Coeficiente de partición (P)
  • Grado de ionización o disociación al pH de los fluidos corporales (pKa)

Solubilidad

• Se define como la máxima cantidad de soluto que se puede disolver en una determinada cantidad de disolvente a una temperatura específica, dependiente principalmente de: soluto, solvente, temperatura y pH.
  • Soluto:
    • Estructura del compuesto.
    • Estado físico del compuesto: sólido o líquido.
  • Solvente:
    • Composición y condición física: tipo y cantidad de solvente, componentes de la solución, pH y temperatura.
• Solubilidad en solventes:
  • Polares (como el agua)
  • No polares o apolares (como lípidos)
• Afinidad -> Filicidad
• Repulsión -> Fobicidad
• Solvente acuoso -> Hidro
• Solvente lipídico -> Lipo
• Hidrofilia (Lipofobia): circulación en los fluidos (distribución y excreción de fármacos).
• Lipofilia (Hidrofobia): para atravesar membranas (absorción de fármacos)

Factores que intervienen en la absorción de fármacos

• Liposolubilidad:
  • Absorción óptima si el fármaco es liposoluble (atraviesa mejor las membranas).
• Grado de ionización:
  • Absorción óptima si el grado de ionización es menor.
• Peso molecular:
  • Absorción óptima si el peso molecular es bajo.
• Lugar de absorción.
• Características de la preparación farmacéutica.
• Fenómenos de eliminación presistémica (metabolismo de primer paso): el fármaco es modificado antes de llegar a la circulación sistémica.

Mecanismos para atravesar membranas

• Difusión simple o pasiva:
  • Es utilizado por la mayoría de los fármacos.
  • El fármaco se disuelve en la bicapa lipídica y sigue el gradiente de concentración (de una zona de mayor a menor concentración) sin gasto energético.
  • A mayor concentración de fármaco, mayor velocidad de penetración hasta que ambos lados de la membrana se igualan.
  • Es de cinética de primer orden.
  • La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, presentándose en fracción ionizada (hidrosoluble) o fracción no ionizada (liposoluble) en función de:
    • pH del fármaco.
    • pH del medio (modificable).
    • pKa del fármaco.
  • Sustancias que utilizan este tipo de transporte: O , CO , N , benceno, éter y cloroformo.
  • Sustancias que no cumplen la regla de ser liposolubles, pero que utilizan este transporte: agua, urea y etanol (excepciones a la regla).
• Difusión facilitada a través de poros o proteínas transportadoras:
  • Implica la difusión a través de canales acuosos en la membrana para sustancias hidrofílicas con bajo peso molecular y carga negativa.
  • La velocidad de filtración depende del tamaño de los poros.
  • No requiere energía.
  • Aminoácidos, azúcares y moléculas ionizadas utilizan este método.
• Transporte activo mediado por transportadores:
  • Proteínas transportadoras que trasladan de un lado a otro en la membrana en contra del gradiente de concentración.
  • Incluye gasto energético (ATP)
  • BHE, tubo digestivo, túbulo renal, vías biliares y placenta poseen este medio de transporte.
• Endocitosis/Exocitosis:
  • Endocitosis: ruptura de la membrana celular con posterior cierre. Se genera una invaginación que termina siendo una vacuola que va al citoplasma.
  • Exocitosis: se fusiona con la membrana, luego se rompe para liberar el fármaco.
• Otros sistemas: Liposomas.

Disolución en membrana

• La mayor disolución dependerá de la liposolubilidad, determinada por los grupos lipofílicos o hidrofóbicos del fármaco.
  • Radicales alquilo:
    • A mayor longitud, mayor actividad.
  • Grupos arilo (Ar –):
    • Se obtienen cuando un compuesto aromático pierde un átomo de hidrógeno.
    • Aumentan considerablemente la liposolubilidad.
  • Otros:
    • Introducir un grupo alquilo sobre C, O, N o S
    • Reemplazar O por S
    • Agregar átomos electronegativos como halógenos -Cl; -Br; -I

Coeficiente de partición (P)

• Representa la solubilidad en las fases lipídica y acuosa.
  • P = Co / Cw.
    • Co = concentración del fármaco en fase oleosa.
    • Cw = concentración del fármaco en fase acuosa.
• A mayor valor de P, más liposoluble será el fármaco (mayor afinidad por las membranas lipídicas mayor absorción).

Influencia del pH en la ionización

• La fracción de fármaco que atraviesa la membrana es la no ionizada cuando es suficientemente liposoluble.
• El paso a través de las barreras está determinado por el pH de los compartimientos.
• El Grado de ionización del fármaco depende de:
  • Disociación intrínseca (pKa) o constante de disociación.
  • pH del medio.
• La mayoría de los fármacos son ácidos o bases débiles, que pueden encontrarse en forma ionizada o no ionizada.
• La velocidad de absorción es proporcional a la concentración de la forma absorbible (no ionizada).
• En los ácidos débiles, al pH ácido, tenderán a encontrarse en estado no ionizado en el estómago, facilitando su absorción en este nivel. En el intestino su absorción disminuirá.
• En las bases débiles, al pH del estómago, se disociarán y su absorción estará dificultada. La absorción se verá favorecida en el intestino.

Características ideales para favorecer el paso a través de las membranas

• No Ionizado.
• Alta Liposolubilidad.
• Bajo Peso Molecular.

Otros factores a tener en cuenta

• Factores biofarmacéuticos
• Factores fisiológicos
• Barreras especiales

Factores biofarmacéuticos

• Tamaño de partícula
• Forma cristalina
• Excipientes

Cristales

• Forman sólidos de un P.A. con propiedades deseadas.
• Forma cristalina que contiene más de un compuesto en su estructura.
  • Pueden ser binarios, terciarios, cuaternarios, etc.
• Complejos moleculares cristalinos que a menudo se basan en agregados mantenidos mediante enlaces de hidrógeno u otras interacciones direccionales no covalentes entre moléculas neutras de un API y otros compuestos con una estequiometría bien definida.
• Contienen confórmero(s) + P.A.
• Pueden utilizar simultáneamente varios grupos funcionales de un mismo P.A.
  • Incluyendo los que no son suficientemente ácidos o básicos para formar una sal.

Sales

• Complejos moleculares cristalinos, cuyas interacciones están asistidas por cargas y los componentes se encuentran en estados ionizados.
• Complejos binarios.

Ventajas de los cristales

• Mejoran:
  • Solubilidad.
  • Estabilidad (más estables al calor que solvatos o hidratos).
  • Velocidad de disolución.
  • Mejora la biodisponibilidad del P.A.
  • Su síntesis es más sustentable (“química verde”).

Factores fisiológicos

• Irrigación sanguínea.
• Secreciones digestivas.
• Presencia o ausencia de alimentos.
• Velocidad de vaciamiento gástrico.

Factores que condicionan la absorción

• Más factores fisiológicos:
  • Edad
  • Embarazo
  • Presencia de alimentos u otros medicamentos
• Factores patológicos:
  • Diarrea
  • Vómitos
  • Alteraciones de la absorción
• Factores iatrogénicos:
  • Incorrecta administración

Tipos de interacciones fármaco-nutriente

• Analizar si son positivas o negativas, que afectan:
  • Facilidad de absorción
• Pueden ser:
  • Farmacocinéticas
  • Farmacodinámicas

Algunos efectos de las interacciones

• Modificación del vaciamiento gástrico
• Cambios en pH gástrico
• Barreras mecánicas
• Formación de quelatos
• Aumento/disminución de apetito, sequedad bucal, sabores metálicos

Factores patológicos a tener en cuenta

• Vómitos
• Diarrea
• Cambios en pH
• Deshidratación
• Menor tiempo de contacto fármaco-membrana

Factores iatrogénicos

• Administración incorrecta
  • Vía de administración incorrecta
  • Técnica de administración incorrecta
  • Fraccionamiento de FF sólidas recubiertas
  • Fraccionamiento de FF sólidas de liberación especial

Barreras especiales

• Barrera hematoencefálica (BHE): sólo atravesada por fármacos liposolubles.
• Placenta: permeable para compuestos lipo e hidrofílicos (los liposolubles no ionizados atraviesan con mayor facilidad, llegando a concentraciones elevadas en el feto con peligro de teratogénesis).
  • La mayoría de los fármacos están contraindicados durante el embarazo, especialmente en el primer trimestre.

Categorización FDA

• Clasificación de la FDA de categorías de riesgo en el embarazo.