İnsülin Direnci

İnsülin Direnci

• İnsülin direnci, hücrelerin insülinin glikoz düşürücü aktivitesine azalmış tepki verdiği patofizyolojik bir durumdur.
• İnsülin direnci çoğunlukla obezite ve pozitif enerji dengesiyle ilişkilidir, ancak nadir durumlarda insülin sinyallemesi veya lipodistrofi ile ilişkili genlerdeki mutasyonlar da neden olabilir.
• Yaygın insülin direncine katkıda bulunan mekanizmalar tam olarak çözülememiştir.
• Aşırı besin alımı, hiperinsülinemi, glukokortikoidler veya inflamasyon gibi faktörler kas ve yağ dokusu gibi hedef dokularda hücre içi stresi tetikleyerek insülinin normal metabolik etkilerini başlatma yeteneğini bozabilir.

Olası Başlangıç Mekanizmaları

• Genetik yatkınlık, tip 2 diyabet veya metabolik sendrom öyküsü olan ailelerde insülin sinyal yolaklarını etkileyebilir (TCF7L2, PPARG gibi gen varyantları).
• Kandaki lipit oranının artması, hücrelerin insüline yanıt vermesini engelleyebilir.
• Özellikle karın içi (viseral) yağ birikimi önemlidir.
• Yağ hücrelerinden salınan TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar sitokinler, insülin reseptörlerini bloke edebilir.

Hücresel ve Metabolik Bozulmalar

• Hücresel düzeyde, insülin reseptör substrat-1 (IRS-1) fosforilasyonunda azalma ve GLUT4 taşıyıcı proteinlerinin hücre yüzeyine çıkmasının engellenmesi görülebilir.
• Aşırı fruktoz tüketimi ve doymuş yağ asitlerinin mitokondri fonksiyonunu bozması metabolik tetikleyicilerdir.
• Oksidatif stres de insülin direncini artırabilir.

Diğer Faktörler ve Etki Mekanizmaları

• Hareketsizlik kas glikoz alımını azaltır.
• Uyku apnesi hipoksi kaynaklı stres hormon artışına neden olur.
• Kronik stres kortizolün glukoneogenezi tetiklemesine yol açar.

Erken Belirtiler

• Yemek sonrası ani yorgunluk/uyuklama
• Tatlı krizleri (reaktif hipoglisemi)
• Boyun ve koltuk altında koyu lekeler (akantozis nigrikans) erken belirtiler arasında yer alır.

İnsülinin Rolü ve Direncin Sonuçları

• Pankreastan salgılanan insülin, dolaşımdaki glukoz miktarını düzenler, lipit ve protein metabolizmasını etkiler.
• Besin alımıyla artan kan glukozunu düşürmek için pankreastan insülin salınır.
• Yeterince insülin salınmaması durumunda kandaki yüksek glukoz toksik etki yaratır ve organlarda hasar oluşur.
• İnsülin direnci geliştiğinde pankreas daha fazla insülin salgılar, bu da hiperinsülinemiye yol açar. Zamanla hücreler insüline yanıt vermeyi durdurur ve pankreas insülin üretimindeki azalma nedeniyle zarar görür.

İnsülin Reseptörleri

• İnsülin reseptörleri, hücre zarında bulunan ve özellikle glikoz metabolizmasında aktif rol oynayan dokularda yoğunlaşan proteinlerdir.

Kas Dokusu ve İnsülin İlişkisi (Tokluk Durumu)

• Yemek sonrası insülin artar; kanda yükselen glikoz, yağ asitleri ve amino asitler insülin salgısını tetikler.
• İnsülinin etkileri şunlardır:
  • Karaciğerin glikoz üretimini durdurur.
  • Yağ dokusunda lipolizi engeller.
  • Glikozu kas ve karaciğerde depolar, yağ sentezini artırır.
• Kas ve karaciğer glikozun %95'ini alırken, yağ dokusu %5'ini alır.
• Yağ dokusu az glikoz alsa da, diğer dokuların karbonhidrat ve yağ metabolizmasını dolaylı olarak düzenler (hormonal sinyallerle).
• Karaciğer fazla glikozu glikojen ve yağa dönüştürür.
• Kas glikozu enerji ve glikojen olarak depolar.
• Yağ dokusu az miktarda glikoz alımıyla lipogenezi tetikler, bu da uzun vadeli enerji deposu oluşturur.

İnsülinin Kas Protein Metabolizmasına Etkisi

• İnsülinin çift yönlü rolü vardır: protein sentezini artırır (anabolik etki) ve protein yıkımını azaltır (katabolik etki inhibisyonu).
• Sonuç olarak, kaslardan amino asit salınımı azalır ve protein depoları korunur.

Amino Asit Dengesi ve Diyet

• Karışık öğünlerde protein içeriği plazma amino asit seviyelerini korur.
• Düşük proteinli ve yüksek karbonhidratlı diyetlerde insülin amino asit salınımını baskılayarak plazma seviyelerinin düşmesine neden olabilir.

İnsülin Direncinin Kas Dokusuna Etkileri

• Glikoz alımında bozulma yaşanır, kas hücreleri glikozu alamaz ve kan şekeri yükselir (hiperglisemi).
• Kas, enerji için glikoz yerine yağ asitlerini kullanır ve mitokondriyal stres artar.
• Yağ asitlerinin kas hücrelerinde birikmesi (lipotoksisite) insülin sinyalini daha da bozar.
• Tip 2 diyabetli bireylerde kas kütlesi kaybı, insülin direnciyle doğrudan ilişkilidir.

İnflamasyon ve Oksidatif Stres

• TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar moleküller insülin reseptör substratı (IRS-1) inhibe eder.
• Serbest radikaller oksidatif stresi tetikleyerek insülin sinyal yolaklarını (PI3K/Akt) bozar.
• İnsülin direnci olan kaslar egzersizle uyarılan AMPK yolunu tam kullanamaz ve glikoz alımı sınırlı kalır.

Klinik Sonuçlar

• Hiperglisemi, kasın glikozu kullanamaması sonucu kan şekeri kontrolsüzlüğüne yol açar.
• Hiperlipidemi, artan yağ asidi oksidasyonu sonucu trigliserid birikimine neden olur.
• Metabolik sendrom, kas-insülin direnci ve karaciğer direnciyle birlikte tip 2 diyabet riskini artırır.

İnsülin Direnci ve Damar Sağlığı

• Normalde insülin damarlarda nitrik oksit (NO) üretimini artırarak vazodilatasyon sağlar.
• İnsülin direncinde insülin sinyali bozulur, NO üretimi azalır ve damar gevşemesi engellenir.
• Endotelin-1 artar, damar daralması (vazokonstriksiyon) ve hipertansiyon riski oluşur
• TNF-α ve IL-6 gibi inflamatuar moleküller damar duvarında hasara neden olur.
• Oksidatif stres LDL oksidasyonunu ve ateroskleroz başlangıcını tetikler.

Lipid Metabolizması Bozuklukları

• Trigliserid seviyesi artar, damarlarda yağ birikimi olur.
• HDL seviyesi düşer, anti-inflamatuar etki kaybolur.
• Küçük ve yoğun LDL partikülleri artar, aterojenik risk yükselir.

Hipergliseminin Direkt Etkileri

• Glikasyon son ürünleri (AGE'ler) damar duvarında birikerek elastikiyet kaybına ve sertleşmeye neden olur.
• Yüksek glikoz endotel hücre ölümüne ve damar bütünlüğünün bozulmasına yol açar (vasküler hücre apoptozu).

Pıhtılaşma Dengesizliği

• İnsülin direnci trombosit aktivasyonunu artırarak pıhtı oluşumunu hızlandırır.
• Plasminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) seviyesi yükselir ve pıhtı çözülmesi engellenir.

Klinik Sonuçlar

• Ateroskleroz, koroner arter hastalığı ve inme riskini artırır.
• Hipertansiyon, damar direnci artışına neden olur.
• Mikrovasküler komplikasyonlar arasında retinopati ve nefropati yer alır.