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Inibitori della Proteasi e Ritonavir
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Inibitori della Proteasi e Ritonavir

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@PreciousTurkey

Questions and Answers

Qual è l'IC50 del composto A77003?

  • 0.2 µM
  • 0.22 nM (correct)
  • 30 nM
  • 140 pM

    • Ritonavir ha un'attività aumentata con un EC50 di 40 nM.

    False

    Quale mutazione è associata alla resistenza al ritonavir?

    Mutazione di Val-82 in Ala, Thr in Phe.

    Il legame diretto ai flap è una caratteristica del primo inibitore della proteasi, _____.

    <p>Tipranavir</p> Signup and view all the answers

    Abbina i composti con la loro caracteristica principale:

    <p>Ritonavir = Suscettibile a mutazioni resistenti A80987 = Struttura meno simmetrica Tipranavir = Legame diretto ai flap A78791 = Eliminazione della valina</p> Signup and view all the answers

    Qual è la funzione dell'anello tiazolico nel Ritonavir?

    <p>Migliora l'interazione con Asp-30</p> Signup and view all the answers

    A77003 utilizza un inibitore della proteasi con un legame simmetrico.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Cos'è stato rimosso per evitare penalizzazioni energetiche nel composto con S-OH?

    <p>S-OH</p> Signup and view all the answers

    Il Me in A78791 rappresenta un gruppo di ____.

    <p>metile</p> Signup and view all the answers

    Abbina i composti ai loro valori di Ki:

    <p>Tipranavir = Ki 1 nM A77003 = Ki 140 pM Ritonavir = Ki 30 nM A83962 = Ki 1 µM</p> Signup and view all the answers

    Quale composto ha mostrato un aumento di attività grazie alla modifica della sua struttura?

    <p>Tipranavir</p> Signup and view all the answers

    I composti antivirali possono avere interazioni di legame migliorate con i siti secondari.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Qual è una delle caratteristiche dei composti di warfarina?

    <p>Debole attività antiproteasica.</p> Signup and view all the answers

    Il legame ____ è fondamentale per l'interazione del medicinale con il target.

    <p>idrogeno</p> Signup and view all the answers

    La modifica nel gruppo tiazolico (P2) porta a quale effetto?

    <p>Aumenta le interazioni di legame</p> Signup and view all the answers

    Qual es le mecanismo principale de action de Oseltamivir (Tamiflu®)?

    <p>Inhibir le neuraminidasi</p> Signup and view all the answers

    Le HIV è un retrovirus che utilizza RNA come suo materiale genetico.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Qual è il ruolo della proteina tat nel ciclo vitale dell'HIV?

    <p>Induttore della replicazione del virus</p> Signup and view all the answers

    Il _______________ è il recettore cellulare specifico per il legame del virus HIV.

    <p>CD4</p> Signup and view all the answers

    Abbina le seguenti proteine del HIV con la loro funzione:

    <p>Gag = Formazione del capside Pol = Attività enzimatica (trascrittasi inversa) Env = Legame con i recettori CD4 Tat = Induttore della replicazione</p> Signup and view all the answers

    Quale classe di antivirali è progettata per bloccare l'integrasi?

    <p>Inibitori dell'integrasi</p> Signup and view all the answers

    La resistenza ai farmaci antivirali può derivare da mutazioni nel virus.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Qual è la funzione del gene tat nell'HIV?

    <p>Regolazione della trascrizione virale</p> Signup and view all the answers

    La proteina ________________ è coinvolta nell'assemblaggio dei nuovi virioni.

    <p>Gag</p> Signup and view all the answers

    Abbina i seguenti inibitori HIV con la loro azione.

    <p>Inibitori della trascrittasi inversa = Blocco della trascrizione dell'RNA virale in DNA Inibitori della proteasi = Interferenza con la maturazione delle proteine virali Inibitori dell'integrasi = Fermare l'integrazione del DNA virale nel genoma ospite Inibitori della neuraminidasi = Impedire la liberazione di nuovi virioni</p> Signup and view all the answers

    L'enzima che catalizza la trascrizione inversa nel ciclo vitale dell'HIV è chiamato?

    <p>Trascrittasi inversa</p> Signup and view all the answers

    Le mutazioni nel gene gag non influenzano la capacità di assemblaggio del virione.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Qual è la principale caratteristica di un profarmaco come l'Oseltamivir?

    <p>Deve essere convertito in un farmaco attivo nel corpo.</p> Signup and view all the answers

    Le sequenze LTR sono indispensabili per la _______________ dei geni virali.

    <p>trascrizione</p> Signup and view all the answers

    Quale proteina del HIV è coinvolta nella fusione del virus con la cellula ospite?

    <p>Gp120</p> Signup and view all the answers

    Qualcuno di questi composti è un inibitore della neuraminidasi?

    <p>Zanamivir</p> Signup and view all the answers

    La molecola 4-Amino-Neu5Ac2en ha un Ki di 4x10-6.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Qual è la struttura con la maggiore attività antivirologica tra Structure II e Structure III?

    <p>Structure II</p> Signup and view all the answers

    Il gruppo guanidinico in 4-Amino-Neu5Ac2en aumenta l'attività di __________ volte.

    <p>100</p> Signup and view all the answers

    Abbina i composti ai corrispondenti Ki(M):

    <p>Zanamivir = Ki(M) 3x10-11 4-Amino-Neu5Ac2en = Ki(M) 4x10-8 4-Epi-amino-Neu5Ac2en = Ki(M) 3x10-7 Neu5Ac2en = IC50 850 nM</p> Signup and view all the answers

    Qual è il metodo di somministrazione raccomandato per gli antivirali?

    <p>Inalazione</p> Signup and view all the answers

    Una maggiore polarità di un antiviral migliora la biodisponibilità.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    Qual è l'effetto della rimozione del glicerolo su un inibitore della neuraminidasi?

    <p>Diminuzione della polarità</p> Signup and view all the answers

    La molecola 6-Carboxamides ha un Ki(M) di __________.

    <p>incerto</p> Signup and view all the answers

    Abbina le seguenti strutture al loro IC50:

    <p>Structure I = IC50 850 nM Structure II = IC50 20 nM Structure III = IC50 6.3 µM Methyl ether = IC50 3.7 µM</p> Signup and view all the answers

    Quale delle seguenti affermazioni riguarda gli alchil eteri?

    <p>Aumentano le interazioni idrofobiche.</p> Signup and view all the answers

    Il diidro-pirano non ha ruolo di binding.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Che tipo di interazione contribuisce all'efficacia degli inibitori della neuraminidasi?

    <p>Interazioni idrogeno</p> Signup and view all the answers

    Il Ki di Neu5Ac2en è di __________.

    <p>4x10-6</p> Signup and view all the answers

    Abbina le strutture ai loro nomi:

    <p>4-Amino-Neu5Ac2en = 4x10-8 Zanamivir = 3x10-11 6-Carboxamides = incerto Methyl ether = 3.7 µM</p> Signup and view all the answers

    What is the Ki(M) value for 4-Amino-Neu5Ac2en?

    <p>4 x 10^-8</p> Signup and view all the answers

    Zanamivir has a Ki(M) value of 3 x 10^-11.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    What is the effect of the basic group present in 4-Amino-Neu5Ac2en?

    <p>It increases the number of hydrogen bonds.</p> Signup and view all the answers

    The structure with the highest potency among the given options is __________.

    <p>GS 4071</p> Signup and view all the answers

    Match the following structures with their IC50 values:

    <p>Structure I = 850 nM Structure II = 20 nM Structure III = 6.3 µM Propyl ether = 0.18 µM</p> Signup and view all the answers

    Which of the following modifications leads to an increase in activity due to enhanced hydrophobic interactions?

    <p>Alkyl ethers</p> Signup and view all the answers

    Increasing polarity in an antiviral typically improves bioavailability.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    What is the primary action mechanism of inhibitors like Zanamivir?

    <p>Inhibition of neuraminidase enzyme.</p> Signup and view all the answers

    4-Epi-amino-Neu5Ac2en has a Ki(M) value of __________.

    <p>3 x 10^-7</p> Signup and view all the answers

    What role does the dihydropyran ring play in Structure I?

    <p>No binding role</p> Signup and view all the answers

    Structure II is 40 times more potent than Structure I.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Which amino acid residues are important for binding in the neuraminidase enzyme?

    <p>Asp-151 and Glu-119.</p> Signup and view all the answers

    Inhibitors with a guanidinic group typically exhibit __________ activity.

    <p>increased</p> Signup and view all the answers

    What is the primary method of administration for Zanamivir?

    <p>Inhalation</p> Signup and view all the answers

    Describe the significance of the carboxamide chain in the 6-Carboxamides structure.

    <p>Maintains activity while balancing polarity.</p> Signup and view all the answers

    What is the structure that encloses the viral nucleic acid?

    <p>Capsid</p> Signup and view all the answers

    Viruses contain ribosomes for protein synthesis.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    What type of genetic material can viruses have?

    <p>RNA or DNA</p> Signup and view all the answers

    The viral particle released from a host cell is known as a __________.

    <p>virion</p> Signup and view all the answers

    Match the following viral components with their functions:

    <p>Core = Contains the genetic material and stability molecules Capsomere = Building block of the capsid Envelope = Lipoprotein outer layer Peplomers = Surface projections from the envelope</p> Signup and view all the answers

    What type of viral RNA serves as a template for protein synthesis?

    <p>Single-stranded RNA with positive polarity</p> Signup and view all the answers

    Viruses can replicate on their own without a host cell.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    The __________ consists of the viral nucleic acid and the capsid together.

    <p>nucleocapsid</p> Signup and view all the answers

    What is the primary action of Oseltamivir (Tamiflu®)?

    <p>Block neuraminidase</p> Signup and view all the answers

    HIV is a double-stranded RNA virus.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    What is the role of the enzyme reverse transcriptase in HIV?

    <p>Convert viral RNA into DNA</p> Signup and view all the answers

    The viral surface glycoprotein __________ binds to the CD4 receptor on target cells during HIV infection.

    <p>gp120</p> Signup and view all the answers

    Match the following HIV proteins with their primary functions:

    <p>Gag = Core protein formation Pol = Enzyme functions (protease, reverse transcriptase) Env = Surface glycoprotein for cell binding Tat = Regulates viral replication</p> Signup and view all the answers

    Which compound is a prodrug that is converted into an active form by esterases in the gastrointestinal tract?

    <p>Oseltamivir</p> Signup and view all the answers

    Tat protein serves as a negative regulator in HIV replication.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    What is the purpose of the integrase enzyme in the HIV life cycle?

    <p>Incorporate viral DNA into the host genome</p> Signup and view all the answers

    The __________ represents the genetic information for HIV and is crucial for its replication.

    <p>RNA genome</p> Signup and view all the answers

    Which of the following is a common characteristic of antiretroviral strategies?

    <p>Blocking receptor recognition</p> Signup and view all the answers

    Mutations in the gag gene have no effect on virion assembly.

    <p>False</p> Signup and view all the answers

    What effect do protease inhibitors have on HIV?

    <p>Inhibit viral protein processing</p> Signup and view all the answers

    The __________ is required for the transcription of viral genes and is regulated by the Tat protein.

    <p>LTR sequence</p> Signup and view all the answers

    Mutations in HIV can lead to what type of resistance?

    <p>Therapeutic resistance</p> Signup and view all the answers

    Match the following compounds with their historical development:

    <p>Oseltamivir = 1999 for influenza A and B Peramivir = Current clinical trials HIV protease inhibitors = Identified in the late 1980s AIDS recognition = 1981 due to pneumonia and infections</p> Signup and view all the answers

    What is the primary function of Sofosbuvir?

    <p>NS5B polymerase inhibitor</p> Signup and view all the answers

    The 5'-O-triphosphate form of AZT is known for significant activity against HIV.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    What is the role of the NS5B polymerase in Hepacivirus?

    <p>It is responsible for viral RNA replication.</p> Signup and view all the answers

    Sofosbuvir is a prodrug that converts into its active form, __________.

    <p>GS-461203</p> Signup and view all the answers

    Match the following components with their descriptions:

    <p>Sofosbuvir = A selective NS5B inhibitor AZT = An anti-HIV agent Haloalkoxy phosphoramidate = A type of prodrug strategy Chain terminator = Prevents elongation of viral RNA</p> Signup and view all the answers

    Which compound is known as an inhibitor of HIV protease?

    <p>Ritonavir</p> Signup and view all the answers

    The design of nucleoside phosphate prodrugs focused on alkyloxy and haloalkyl phosphoramidates due to instability in existing strategies.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    What structural feature of azidothymidine contributes to its function as an anti-HIV agent?

    <p>The presence of the 3′-azido group.</p> Signup and view all the answers

    The HIV protease enzyme cleaves from the __________ group.

    <p>phosphate</p> Signup and view all the answers

    Match the following antivirals with their main action:

    <p>Oseltamivir = Inhibits neuraminidase Ritonavir = Inhibits HIV protease AZT = Inhibits reverse transcriptase Sofosbuvir = Inhibits NS5B</p> Signup and view all the answers

    What is the role of hemagglutinin (HA) in Orthomyxovirus entry into cells?

    <p>It facilitates binding to sialic acid-containing cell membrane proteins.</p> Signup and view all the answers

    Neuraminidase (NA) is responsible for cleaving the bond between viral particles and the cell membrane.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    What is the function of neuraminidase inhibitors in antiviral therapy?

    <p>To block the action of neuraminidase and prevent the release of viral particles.</p> Signup and view all the answers

    The active site of neuraminidase contains a catalytic triad consisting of Arg-118, Arg-292, and ______.

    <p>Glu-276</p> Signup and view all the answers

    Match the following antiviral compounds with their Ki values:

    <p>Neu5Ac2en = 4x10^-6 M A77003 = unknown Oseltamivir = variable Guanidine = not applicable</p> Signup and view all the answers

    Which of the following describes the action of the compound Neu5Ac2en?

    <p>It mimics the transition state of neuraminidase.</p> Signup and view all the answers

    Antiviral agents that target neuraminidase have no effect on the entry of the virus into cells.

    <p>True</p> Signup and view all the answers

    Name one structural feature of neuraminidase that is important for its function.

    <p>Catalytic triad</p> Signup and view all the answers

    Inhibitors of neuraminidase are effective in treating infections caused by ______.

    <p>Orthomyxovirus</p> Signup and view all the answers

    Which of these compounds is specifically mentioned as a neuraminidase inhibitor?

    <p>Oseltamivir</p> Signup and view all the answers

    Study Notes

    Inibitori della Proteasi

    • Antivirali implicano strutture di composti come Gly-27 e Asp-25, significative per le interazioni.
    • Vari composti mostrano range di IC50, ad esempio un composto ha un IC50 di 0.22 nM, dimostrando efficacia potente.
    • A77003 presenta un legame asimmetrico con un EC50 di 0.2 µM e Ki di 140 pM, stabilendo interazioni critiche.
    • Uso di R-OH crea due legami di idrogeno con aspartati catalitici, mentre S-OH ha solo un legame.
    • A78791 e A80987 rimarcano variazioni strutturali come l'urea sostituita da uretano e la rimozione della valina, con EC50 0.13 µM.
    • Modifiche strutturali riducono la simmetria e migliorano la biodisponibilità, aumentando l’efficacia generale.

    Ritonavir

    • Ritonavir ha un anello tiazolico che funziona come bio-isostere della piridina, migliorando l'attività (EC50 30 nM).
    • Interazioni di legame si producono con Asp-30 tramite azoto tiazolico.
    • Farmaco mostra resistenza se usato in monoterapia, con mutazioni a Val-82 che provocano ridotta affinità.

    Lopinavir

    • Lopinavir usa un’urea ciclica al posto del gruppo tiazolico, migliorando le interazioni di legame idrogeno.
    • Attivo contro ceppi resistenti a ritonavir, compensando la perdita di interazioni a causa di modifiche strutturali.

    Tipranavir

    • Provale di derivazione non peptidica, identificato tramite screening ad alto rendimento di 5000 composti.

    • Presenta attività antiproteasica modesta con warfarina, migliorata da analoghi come fenprocumone.

    • Primo inibitore di proteasi con legame diretto ai flap, non avendo acqua presente, occupando sub-siti S1’, S1 e S2.

    • Attività aumenta con l'inclusione di solfonamide metabolicamente labile.

    • PNU 109112 e tipranavir mostrano potenza alcun Ki e IC50 notabili, indicando alta affinità.### Antivirali - Inibitori della Neuraminidasi

    • Oseltamivir (Tamiflu®):

      • Etil estere, profarmaco
      • Utilizado contra influenza A e B, somministrato oralmente
      • Convertito nel farmaco attivo GS4071 dalle esterasi del tratto gastrointestinale
      • IC50 pari a 0.001 µM

    • Peramivir:

      • Derivato del ciclopentano
      • Miglior adattamento nelle porzioni idrofobiche del sito attivo
      • Resistenza per mutazioni di emoagglutinina e neuraminidasi
      • Attualmente indicato in 12 trial clinici, di cui 5 completati

    Retrovirus e HIV

    • Retrovirus: RNA singolo filamento con DNA intermediario

      • Associazione con polmoniti da Pneumocystis carinii e sarcoma di Kaposi evidenziata nel 1981
      • Deficit immunitario tipico dell'AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita)

    • Identificazione di HIV:

      • Scoperto nel 1983 da Montagnier e nel 1984 da Gallo
      • Genoma trascritto in un provirus utilizzando il proprio RNA come stampo

    Struttura del virus HIV

    • Proteine Strutturali:

      • Gag: Proteina del core p55, precursore delle proteine p17, p24, p7 e p6; forma il capside
      • Pol: Contiene enzimi proteasi, trascrittasi inversa e integrasi
      • Env: Glicoproteina 160, precursore delle proteine gp120 e gp41

    • Proteine Regolatrici:

      • Coinvolte nella replicazione e maturazione del virus (Tat, Nef, Rev)
      • Importanza delle sequenze LTR per la trascrizione dei geni virali

    Meccanismo di Infezione dell'HIV

    • Fusione e Rilascio del RNA:

      • Legame della gp120 con il recettore CD4 su linfociti T Helper
      • Rilascio del materiale genetico all'interno della cellula

    • Trascrizione Inversa:

      • Trascrizione dell’RNA virale in DNA mediante trascrittasi inversa
      • Integrazione del DNA virale nei cromosomi dell'ospite tramite l'integrasi

    Sintesi e Maturazione Virale

    • Maturazione dei Virioni:
      • Richiesta di proteasi aspartica per la frammentazione delle proteine precursori gag e gag-pol in componenti funzionali
      • Assemblaggio delle particelle virali con rivestimento lipidico

    Strategia Antivirale

    • Obiettivi di Inibizione:
      • Blocco dell'adesione virus-cellula
      • Inibizione della trascrittasi inversa, integrasi, e proteasi

    Inibitori della Proteasi

    • Saquinavir:

      • Primo inibitore della proteasi approvato, aumentando l'attività di 60 volte (IC50 0.4 nM)
      • Studi cristallografici rivelano occupazione di 5 subsiti
      • Resistenza dovuta a mutazioni come Glu48/Val e Leu90/Met

    • Indinavir:

      • Potente inibitore della proteasi (IC50 = 0.56 nM)
      • Biodisponibilità orale fino al 70%

    • Nelfinavir:

      • Aumento dell’inibizione enzimatico (Ki 3 nM) rispetto a saquinavir
      • Migliore biodisponibilità orale e semplificazione molecolare

    Nuove Strategie di Design

    • Progettazione di Composti Inibitori:
      • Sviluppo di inibitori C2-simmetrici per ridurre il carattere peptidico
      • Miglioramento dell'attività e biodisponibilità tramite design molecolare ed ibridazione di composti

    Considerazioni Finali

    • Importanza della Ricerca:
      • Inibitori della proteasi come chiave nel trattamento dell'HIV
      • Necessità di affrontare la resistenza emergente attraverso nuove molecole e approcci terapeutici.### Inibitori della Neuraminidasi
    • Inibitori principali nello sviluppo di farmaci antivirali per combattere le infezioni virali.
    • Neu5Ac2en e 4-Amino-Neu5Ac2en sono composti chiave, con Ki(M) rispettivamente di 4x10⁻⁶ e 4x10⁻⁸.
    • IC50 per Neu5Ac2en varia tra 5-10 µM, indicando la sua efficacia contro la neuraminidasi.
    • 4-Amino-Neu5Ac2en è selettivo e attivo in vivo, interagendo con il sito attivo della neuraminidasi.
    • Strutture fondamentali come Asp-151 e Glu-119 sono coinvolte nel meccanismo di inibizione.

    Zanamivir

    • Presenta un Ki(M) estremamente basso di 3x10⁻¹¹, dimostrando alta affinità per l'inibizione della neuraminidasi.
    • Il gruppo guanidinico aggiunge interazioni di legame, migliorando l'attività antivirale.
    • Aumento dell’attività fino a 100 volte dovuto all'ottimizzazione della struttura chimica.
    • Somministrazione per inalazione necessaria a causa dell'alta polarità e scarsa biodisponibilità.

    Varianti dei Composti

    • 4-Epi-amino-Neu5Ac2en e 6-Carboxamides mostrano Ki(M) di 3x10⁻⁷ e 4x10⁻⁸ rispettivamente.
    • Cambiamenti stereochimici e rimozione di gruppi funzionali come il glicerolo influenzano la polarità e l'interazione con l'enzima.
    • Introduzione di catene carbossamidiche mantiene l'attività antivirale supportando la selettività.

    Strutture e Potenza

    • Struttura I e II: IC50 850 nM e 20 nM; struttura II è 40 volte più potente grazie a una migliore conformazione.
    • Osservazioni sull’anello diidropiranico rilevano che l'ossigeno non è cruciale per il legame.
    • Differenti eteri alchilici mostrano un incremento dell'attività con maggiore occupazione di aree idrofobiche.

    Attività Potenziata

    • Propyl ether, branched ether e GS 4071 mostrano IC50 rispettivamente di 0.18 µM, 0.01 µM e 0.001 µM.
    • La ramificazione nella catena alchilica aumenta interazioni e attività.
    • La struttura ottimale include catene come il pentil-3-ossi, migliorando l'affinità per l'enzima.

    Prodrugs de Fosfato e Antivirali

    • La strategia per i prodrugs de fosfato si concentra su forme alkyloxy e haloalkil fosforamidato.
    • I prodrugs di nucleosidi di fosfato presentano miglioramenti significativi nell'attività in vitro.
    • L'alta stabilità dei fosfoesters ha limitato la conversione nella forma attiva, 5'-O-triphosphate di AZT.

    Sofosbuvir

    • Approvato nel gennaio 2013 dalla FDA come profarmaco GS-461203.
    • È un inibitore selettivo dell'NS5B, un RNA polimerasi virale.
    • Sofosbuvir agisce come terminatore della catena nel processo di replicazione virale.

    Inibitori della Neuraminidasi

    • L'ingresso del virus ortomixovirale nelle cellule è mediato dall'emoagglutinina, che si lega all'acido sialico delle cellule ospiti.
    • La neuraminidasi svolge un ruolo cruciale nello scindere i legami tra le particelle virali e la membrana cellulare.
    • L'inibizione della neuraminidasi è una strategia terapeutica chiave per ridurre l'infezione virale.

    Meccanismo di Inibizione

    • L'attività inibitoria coinvolge una triade catalitica composta da Arg118, Glu276 e Glu277.
    • Analogi come Neu5Ac2en presentano Ki e IC50 di 4x10^-6 M e 5-10 µM rispettivamente, rappresentando efficaci inibitori.
    • La modifica della stereochimica e della polarità può influenzare l'attività degli inibitori.

    Varianti di Neu5Ac2en

    • Neu5Ac2en e il suo derivato 4-Amino-Neu5Ac2en mostrano attività differente a causa delle modifiche chimiche.
    • Vanter varianti mostrano valori di Ki e IC50 migliorati rispetto agli equivalenti non modificati.
    • Il gruppo guanidinico aumenta le interazioni idrofobiche e l'attività, creando nuove opportunità di sviluppo per i farmaci.

    Struttura e Potenza

    • Strutture isostere che sostituiscono l'ossigeno nella molecola possono aumentare significativamente la potenza degli inibitori.

    • La conformazione del ring della struttura diidropiranica è importante per l'efficacia.

    • Le modifiche alla catena laterale, come apertamente nei composti branched ether, portano a un incremento dell'attività inibitoria.### Antivirali - Inibitori della Neuraminidasi

    • Oseltamivir (Tamiflu®):

      • Etil estere, profarmaco
      • Utilizado contra influenza A e B, somministrato oralmente
      • Convertito nel farmaco attivo GS4071 dalle esterasi del tratto gastrointestinale
      • IC50 pari a 0.001 µM

    • Peramivir:

      • Derivato del ciclopentano
      • Miglior adattamento nelle porzioni idrofobiche del sito attivo
      • Resistenza per mutazioni di emoagglutinina e neuraminidasi
      • Attualmente indicato in 12 trial clinici, di cui 5 completati

    Retrovirus e HIV

    • Retrovirus: RNA singolo filamento con DNA intermediario

      • Associazione con polmoniti da Pneumocystis carinii e sarcoma di Kaposi evidenziata nel 1981
      • Deficit immunitario tipico dell'AIDS (Sindrome da Immunodeficienza Acquisita)

    • Identificazione di HIV:

      • Scoperto nel 1983 da Montagnier e nel 1984 da Gallo
      • Genoma trascritto in un provirus utilizzando il proprio RNA come stampo

    Struttura del virus HIV

    • Proteine Strutturali:

      • Gag: Proteina del core p55, precursore delle proteine p17, p24, p7 e p6; forma il capside
      • Pol: Contiene enzimi proteasi, trascrittasi inversa e integrasi
      • Env: Glicoproteina 160, precursore delle proteine gp120 e gp41

    • Proteine Regolatrici:

      • Coinvolte nella replicazione e maturazione del virus (Tat, Nef, Rev)
      • Importanza delle sequenze LTR per la trascrizione dei geni virali

    Meccanismo di Infezione dell'HIV

    • Fusione e Rilascio del RNA:

      • Legame della gp120 con il recettore CD4 su linfociti T Helper
      • Rilascio del materiale genetico all'interno della cellula

    • Trascrizione Inversa:

      • Trascrizione dell’RNA virale in DNA mediante trascrittasi inversa
      • Integrazione del DNA virale nei cromosomi dell'ospite tramite l'integrasi

    Sintesi e Maturazione Virale

    • Maturazione dei Virioni:
      • Richiesta di proteasi aspartica per la frammentazione delle proteine precursori gag e gag-pol in componenti funzionali
      • Assemblaggio delle particelle virali con rivestimento lipidico

    Strategia Antivirale

    • Obiettivi di Inibizione:
      • Blocco dell'adesione virus-cellula
      • Inibizione della trascrittasi inversa, integrasi, e proteasi

    Inibitori della Proteasi

    • Saquinavir:

      • Primo inibitore della proteasi approvato, aumentando l'attività di 60 volte (IC50 0.4 nM)
      • Studi cristallografici rivelano occupazione di 5 subsiti
      • Resistenza dovuta a mutazioni come Glu48/Val e Leu90/Met

    • Indinavir:

      • Potente inibitore della proteasi (IC50 = 0.56 nM)
      • Biodisponibilità orale fino al 70%

    • Nelfinavir:

      • Aumento dell’inibizione enzimatico (Ki 3 nM) rispetto a saquinavir
      • Migliore biodisponibilità orale e semplificazione molecolare

    Nuove Strategie di Design

    • Progettazione di Composti Inibitori:
      • Sviluppo di inibitori C2-simmetrici per ridurre il carattere peptidico
      • Miglioramento dell'attività e biodisponibilità tramite design molecolare ed ibridazione di composti

    Considerazioni Finali

    • Importanza della Ricerca:
      • Inibitori della proteasi come chiave nel trattamento dell'HIV
      • Necessità di affrontare la resistenza emergente attraverso nuove molecole e approcci terapeutici.### Virus
    • Virus sono parassiti intracellulari obbligati, capaci di replicarsi solo dentro le cellule ospiti.
    • Dimensioni variabili, di solito tra 0.02 e 0.4 µm.
    • Composti da materiale genetico, contenente un solo tipo di acido nucleico: RNA o DNA.
    • Rivestiti da un involucro proteico che protegge il genoma virale e media la penetrazione nelle cellule.

    Struttura del Vivione

    • Core: Composto dall'acido nucleico e molecole di stabilità.
    • Capside: Struttura proteica contenente il core.
    • Capsomero: Unità proteica che forma il capside icosaedrico.
    • Nucleocapside: Unione di acido nucleico e capside.
    • Envelope: Involucro lipoproteico esterno, noto anche come pericapside o peplos.
    • Peplomeri: Proiezioni superficiali sulla membrana esterna del virus.
    • Virione: Particella virale completa in grado di essere liberata all'esterno della cellula.

    Replicazione Virale

    • DNA a doppio filamento: La replicazione avviene nel nucleo attraverso trascrizione da parte di polimerasi virale o cellulare.
    • DNA a singolo filamento: Richiede la sintesi del filamento complementare e permette la replicazione e trascrizione del genoma.
    • RNA a doppio filamento: Utilizza trascrizione per generare mRNA, che viene poi tradotto in proteine strutturali.
    • RNA a singolo filamento con polarità (+): Consente la sintesi di una poliproteina, che viene processata in proteine virali strutturali, e richiede la polimerasi per la formazione di RNA genomico.

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    Description

    Questo quiz esplora le strutture e le interazioni degli inibitori della proteasi, inclusi i dettagli sul Ritonavir. Verranno discussi i complessi meccanismi di legame e le diverse varianti chimiche che influenzano l'efficacia degli antivirali. È importante comprendere come le modifiche strutturali aumentano la potenza dei composti.

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