Immunosuppresseurs et Transplantation

Immunosuppresseurs et Transplantation

• Objectif principal: Assurer la survie des greffes d'organes et de moelle osseuse.
• Contexte historique: Développement des immunosuppresseurs depuis les années 1960, avec ajout de nouvelles classes de médicaments.

Phases d'immunosuppression

• Induction: Forte immunosuppression pour une acceptation rapide de la greffe.
• Entretien: Doses réduites pour prévenir le rejet aigu, avec sevrage progressif des corticoïdes.
• Traitement du rejet: Traitement intensif des rejets détectés par biopsie.

Types de Rejets

• Hyper aigu: Se produit en quelques minutes, prévenu par tests d'histocompatibilité.
• Aigu: Survient de quelques jours à semaines, impliquant le système immunitaire inné et adaptatif.
• Chronique: Apparaît après 6 mois, associé à des lésions vasculaires.

Classification des Immunosuppresseurs

• Antimétabolites: Azathioprine, Mycophénolate mofétil (inhibition synthèse bases puriques, bloquant prolifération lymphocytes).
• Anticalcineurines: Ciclosporine, Tacrolimus (inhibition calcineurine, empêche production IL-2).
• Anti-mTOR: Sirolimus, Évérolimus (bloque progression cycle cellulaire lymphocytes).
• Ac monoclonaux: Basiliximab (anti-CD25), Bélatacept (anti-CD80/86) (cible lymphocytes, ou leurs récepteurs).
• Sérums antilymphocytaires: Traitement puissant de dernière option utilisé pour les transplantations non compatibles à 100%, pour éviter le rejet.

Indications des Immunosuppresseurs

• Antimétabolites: Prévention rejet organes solides, traitement maladies auto-immunes.
• Anticalcineurines: Prévention et traitement rejet aigu.
• Sérums antilymphocytaires: Induction et traitement rejet aigu.
• Anti-CD25 et anti-mTOR: Prévention rejet aigu greffe rénale.
• Bélatacept: Prévention rejet greffe rénale.

Effets secondaires

• Communs: Infections opportunistes, risque de cancer
• Spécifiques:
  • Anticalcineurines: Néphrotoxicité, neurotoxicité
  • Antimétabolites: Hématotoxicité, hépatotoxicité
  • Anti-mTOR: Thrombopénie, hyperlipidémies

Surveillance des traitements

• Nécessité: Suivis réguliers et adaptés à chaque médicament.
• Antimétabolites: NFS, bilan hépatique
• Anticalcineurines: STP, bilan hépatique, bilan rénal
• Anti-mTOR: Numération plaquettaire, bilan lipidique

Facteurs de variabilité de réponse

• Génétiques:
  • TPMT (Thiopurine méthyltranférase) pour azathioprine (déficit TPMT requiert ajustements posologiques).
  • CYP3A4 pour ciclosporine
• Environnementaux: Interactions médicamenteuses, pathologies coexistantes.

Situations à risque et contre-indications

• Grossesse
• Infections graves
• Hypertension non contrôlée
• Vigilance accrue en cas de cancer ou infection active

Suivi clinique et thérapeutique

• Objectif: Prévenir complications, ajuster doses selon indices thérapeutiques.
• Importance: Suivi constant pour minimiser risques liés aux traitements.

Signaux d'activation lymphocytaire et ciblage

• Immunosuppresseurs ciblent ces signaux pour prévenir le rejet
• Trois signaux clés: Reconnaissance antigénique, costimulation et expansion-prolifération

Signal 1: Reconnaissance antigénique

• Inhibiteurs: Anticalcineurines (ciclosporine, tacrolimus)
• Fonctionnement: Blocage IL-2 en inhibant calcineurine. Empêche activation de NFAT.
• Utilisations: Prévention et traitement du rejet aigu.

Signal 2: Costimulation

• Inhibiteurs: Bélatacept (cible CD80 et CD86)
• Fonctionnement: Bloque récepteurs CD80 et CD86 sur CPA.
• Utilisations: Prévention rejet aigu (avantage sur fonction rénale par rapport à anticalcineurines).

Signal 3: Expansion-prolifération

• Inhibiteurs: Anti-mTOR (sirolimus, évérolimus)
• Fonctionnement: Inhibent mTOR, bloquant progression cycle cellulaire en phase G1.

Autres immunosuppresseurs

• Antimétabolites (Azathioprine, Mycophénolate mofétil): Inhibent synthèse bases puriques, limitent prolifération lymphocytes T, souvent associés à d'autres immunosuppresseurs.

Approche combinée

• Objectif: Immunosuppression efficace et limitation effets secondaires.