Hypersensibilité de Type IV (DTH)

Hypersensibilité de Type IV (DTH)

• Les réactions d'hypersensibilité de type IV, aussi appelées hypersensibilité retardée, se caractérisent par deux éléments principaux.
• L'apparition des signes cliniques chez les personnes déjà sensibilisées prend plus de 12 heures.
• Certaines réactions peuvent apparaître en moyenne après 48 à 72 heures, tandis que d'autres peuvent persister plusieurs semaines.
• Le mécanisme immunologique impliqué est de nature purement cellulaire.

Réactions d'Hypersensibilité Retardée (HSR)

• Les antigènes impliqués sont de diverses natures et origines
• Cela inclut les haptènes, les auto- ou allo-antigènes, les germes entiers et leurs dérivés, ainsi que les particules inertes.
• Les réactions de DTH peuvent être classées en quatre sous-types, en fonction des principales cellules impliquées dans le mécanisme lésionnel.
• Type IVa implique les lymphocytes Th1 et les macrophages.
• Type IVb implique les lymphocytes Th2 et les polynucléaires éosinophiles.
• Type IVc implique les lymphocytes Th1 et les LT cytotoxiques.
• Type IVd implique les lymphocytes Th17 et les polynucléaires neutrophiles.
• Outre les cellules principales mentionnées, d'autres cellules participent aussi aux lésions inflammatoires.
• Ces cellules incluent les mastocytes, les basophiles, les cellules NK et NKT, ainsi que les innate lymphoid cells (ILC).

Mécanisme des Réactions de DTH

• Les réactions se déroulent en deux phases distinctes : une phase de sensibilisation et une phase de déclenchement.

Phase de Sensibilisation

• Correspond au développement d'une réponse cellulaire spécifique à l'antigène.
• Conduit à la production de LTh effecteurs.
• Le profil cytokinique des LTh effecteurs varie en fonction de la situation.
• Th1 produit de l'interféron gamma (IFN-γ) et du TNF-α.
• Th2 produit de l'IL-4, IL-5 et IL-13.
• Th17 produit de l'IL-17A, IL-17F et IL-22.
• Dans certains cas, il peut y avoir un développement de LT cytotoxiques effecteurs.
• Les LT effecteurs retournent au site de stimulation antigénique et contribuent à l'élimination de l'antigène.
• La réponse immunitaire entraîne des lésions tissulaires, mais sans expression clinique.
• Les lymphocytes régulateurs interviennent à la fin.
• La réponse immunitaire est résorbée avec la génération de LT mémoires.
• La phase de déclenchement se développe sans réexposition si l'antigène persiste.

Phase de Déclenchement

• Phase symptomatique correspondant à la réactivation de LT mémoires lors d'un contact ultérieur ou continu avec l'antigène.
• La régulation intervient pour résorber la réaction et réparer les dégâts tissulaires.
• La réaction devient chronique si la stimulation antigénique est persistante, comme dans le cas de maladies auto-immunes.

Pathologies Associées

• La réaction d'HSR est le mécanisme lésionnel impliqué dans la pathogenèse des allergies, des maladies auto-immunes, du rejet aigu et subaigu de transplantation et de l'immunité anti-infectieuse.
• Exemples d'allergies : allergies médicamenteuses et dermatite de contact allergique.
• Exemples de maladies auto-immunes : diabète de type I, thyroïdites auto-immunes et polyarthrite rhumatoïde.
• L'immunité anti-infectieuse est dirigée contre des bactéries, des champignons et des virus à développement intracellulaires.

Exemples de Pathologies et Formes Cliniques de l'HSR

• Exemples de pathologies : dermatite de contact allergique (DCA).

Dermatite de Contact Allergique (DCA)

• Le mécanisme impliqué est une hypersensibilité de contact.
• Le contact avec l'antigène provoque l'apparition d'une lésion eczémateuse localisée en 24 à 72 heures.
• La topographie correspond étroitement à la zone de contact.
• Des lésions plus étendues peuvent être observées en fonction de l'allergène et de son mode d'introduction.
• L'inhalation ou l'ingestion de l'allergène par le sujet sensibilisé conduit à l'apparition de lésions étendues.
• Les lésions ne sont apparentes que lors d'une réexposition à l'antigène, traduisant une réaction secondaire.

Allergènes

• Plus de 4000 allergènes responsables sont décrits.
• Ce sont souvent de petites molécules ou des haptènes.
• Ils traversent l'épiderme et réagissent avec les protéines du derme.
• Exemples d'allergènes : ions de métaux (nickel, chrome, cobalt), solvants, chlorure de picryl, fibres synthétiques, produits chimiques et cosmétiques.
• Une forme de DCA est due au contact avec les protéines animales, constituant une maladie professionnelle pour les chefs cuisiniers.

Phases de Déroulement d'une HS de Contact

• Elle peut évoluer sur plusieurs semaines ou mois de contact avec l'allergène avant que les effecteurs immunologiques spécifiques ne se développent.
• La phase de sensibilisation passe par plusieurs étapes :
  • Reconnaissance de l'allergène par les kératinocytes via les récepteurs TLR.
  • Activation des kératinocytes et production de cytokines pro-inflammatoires.
  • Activation des mastocytes via les cytokines et l'allergène.
  • Les allergènes se lient aux protéines de l'hôte et ce complexe est pris en charge par les cellules dendritiques.
  • Activation des lymphocytes T CD4+ et TCD8+ spécifiques.
• Cette première phase dure environ 15 jours.
• Elle conduit à la production d'effecteurs différenciés qui retournent au site de pénétration de l'allergène et induisent l'apoptose des kératinocytes.
• La réponse immunitaire est résorbée en générant des LT mémoires grâce à la régulation par les lymphocytes Treg.

Phase de Déclenchement

• Si l'exposition est durable, cette phase survient au minimum à partir du 4ème au 6ème jour.
• S'il y a une réexposition à l'antigène, elle se manifeste 48 à 72 heures après.
• Elle passe également par plusieurs étapes :
  • Prise en charge de l'allergène par les cellules de Langerhans et les kératinocytes.
  • Les lymphocytes mémoires résidents dans la peau seront rapidement réactivés.
  • D'autres cellules T mémoires seront recrutées.
  • Les cytokines et chimiokines produites par les cellules Th1 et Th17 assurent le recrutement et l'activation d'autres cellules.
• On trouve histologiquement un infiltrat inflammatoire cellulaire composé de lymphocytes TCD4+, des monocytes/macrophages.
• La lyse des kératinocytes survient sous l'effet des substances cytotoxiques produites par les macrophages et les CTL.
• La réaction culmine vers la 72ème heure.
• Elle s'atténue en quelques jours pour disparaître sous l'effet des lymphocytes régulateurs.

Hypersensibilité Granulomateuse

• C'est la forme la plus retardée des HSR.
• Elle résulte de la persistance de l'antigène dans l'organisme et d'une stimulation chronique de la réponse immunitaire cellulaire.
• Les antigènes responsables peuvent être des germes, des métaux ou des particules inertes.
• Les granulomes sont des réactions inflammatoires chroniques impliquant des macrophages activés modifiés.
• Ils impliquent également des cellules géantes multinucléées, des LT et des fibroblastes.
• D'autres cellules peuvent être retrouvées dans le granulome comme les plasmocytes et les polynucléaires.
• Les granulomes sont observés dans trois situations différentes : les infections, les granulomes à corps étrangers et certaines pathologies auto-immunes et inflammatoires.

Hypersensibilité de Type Tuberculinique

• Il s'agit d'une réaction retardée à l'introduction intradermique d'un antigène soluble dérivé de microorganismes.
• La réaction a été décrite par Koch, qui a observé une réaction fébrile accompagnée d'une tuméfaction et d'une induration chez les cobayes tuberculeux à la suite d'une injection.
• Histologiquement, le site d'injection est d'abord infiltré par des polynucléaires neutrophiles, puis remplacés par les lymphocytes T et les macrophages.
• Mantoux a développé un test diagnostique appelé l'intradermoréaction à la tuberculine.

Exploration des Réactions d'HS Retardée

• Elle comporte un ensemble de tests in vivo et in vitro.
• Ces tests permettent de vérifier la présence de LT mémoires spécifiques d'un antigène.
• Les tests in vivo incluent l'intradermoréaction.
• L'intradermoréaction est à la base des tests utilisés pour dépister les sujets ayant été exposés aux différents microorganismes.
• Elle se caractérise par l'apparition d'un érythème et d'une induration au niveau du site de l'injection dans un délai de 24 à 72 heures.
• Les tests in vivo incluent le patch test qui consiste à appliquer des patchs d'antigènes sur la peau du dos.
• Les résultats sont généralement lus après 48 heures minimum.
• Le choix des allergènes se fait en fonction de l'interrogatoire.
• Les tests in vitro peuvent vérifier la présence de LT mémoires spécifiques en mettant en culture des cellules du patient avec l'antigène supposé.
• Ils comprennent la mesure de la prolifération des cellules par le test de prolifération lymphoblastique.
• Ils comprennent aussi la mesure de la capacité des cellules à produire les cytokines après activation.