Hipnóticos y Sedantes: Guía de Estudio

Hipnóticos y Sedantes

• Los hipnóticos y sedantes son fármacos que pueden aliviar la ansiedad y estimular el sueño.
• Los depresores del sistema nervioso central, como las benzodiacepinas, la buspirona, los compuestos Z y los barbitúricos pueden tener efectos sedantes e hipnóticos.

Objetivos al Estudiar Sedantes e Hipnóticos

• Definir qué es un agente ansiolítico y sedante.
• Conocer la clasificación de los hipnosedantes.
• Analizar los mecanismos de acción de los ansiolíticos y sedantes.
• Conocer las principales indicaciones de las benzodiacepinas.
• Conocer los compuestos Z.
• Describir los efectos adversos.

Definiciones

• Sedante: Reduce la actividad, modera la excitación y calma al receptor.
• Hipnótico: Fármaco que produce somnolencia, facilita el inicio y el mantenimiento del sueño, parecido al sueño natural y del cual se puede despertar facilmente.

Historia de los Hipnóticos y Sedantes

• Antes de los barbitúricos, se usaban hidrato de cloral, paraldehído, uretano y sulfanol.
• El barbital se introdujo en 1903, y el fenobarbital en 1912.
• Se separaron las propiedades sedantes, hipnóticas y anestésicas de las propiedades anticonvulsivantes del fenobarbital.
• Las benzodiacepinas tienen alta potencia ansiolítica y son más seguras que los barbitúricos.

Benzodiacepinas

• Promueven la unión del GABA al receptor GABAA en el SNC.
• Actúan en los receptores GABAA en sitios distintos a los de unión del GABA.
• Efectos: hipnótico-sedante, relajante muscular, ansiolítico, amnésico y anticonvulsivo.

GABA (Ácido gamma-aminobutírico)

• Principal neurotransmisor inhibidor en el SNC.
• Se sintetiza en el cerebro a partir del glutamato mediante la enzima GAD.
• La presencia de GAD determina si una neurona necesita GABA.
• Actúa activando receptores ionotrópicos o metabotrópicos en membranas pre y postsinápticas.

Efectos de las Benzodiacepinas en el Receptor GABAA

• Son moduladores alostéricos, de la función del receptor GABAA.
• Aumentan la afinidad del receptor GABAA por el GABA, incrementando las corrientes de Cl-.
• Aumentan la frecuencia de apertura del canal de Cl- en presencia de GABA.
• Sus efectos dependen de la liberación presináptica de GABA.

ADME de las Benzodiacepinas

• Se absorben completamente, excepto el clorazepato.
• Se clasifican según su vida media de eliminación en ultracorta, corta (menos de 6h), intermedia (6-24h) y prolongada (mayor a 24h).
• Se unen a las proteínas plasmáticas.
• Tienen rápida absorción en órganos bien perfundidos.
• Atraviesan la barrera placentaria y se secretan en la leche materna.
• Son metabolizadas por la CYP.

Propiedades Farmacológicas de las Benzodiacepinas

• Tienen efectos terapéuticos en el SNC: sedación, hipnosis, disminución de la ansiedad, relajación muscular, amnesia anterógrada y actividad anticonvulsiva.
• Causan vasodilatación coronaria y bloqueo neuromuscular.
• La mayoría de los efectos se revierten con flumazenil.
• No causan anestesia general ni hiperalgesia.
• Algunas inducen hipotonía muscular.

Receptor GABAA

• Es un blanco farmacológico para benzodiacepinas y barbitúricos.
• Es un canal iónico ligado a un ligando.
• Su estructura es un pentámero de subunidades alrededor de un poro central específico.
• Las subunidades tienen un amino terminal extracelular grande, cuatro segmentos transmembranales (M1-M4) y un carboxilo terminal corto.

Efectos Sistémicos de las Benzodiacepinas

• Sistema Respiratorio: Dosis altas reducen ligeramente la ventilación alveolar y causan acidosis respiratoria. Pueden causar apnea en anestesia. Debe evitarse en EPOC.
• Sistema Cardiovascular: En dosis preanestésicas, disminuyen la presión arterial y aumentan la frecuencia cardíaca. Diazepam disminuye considerablemente la secreción gástrica nocturna.

Efectos Secundarios de Benzodiazepinas.

• Altas dosis pueden causar mareos, lasitud, incoordinación motora, daño a las funciones mentales y motoras, confusión y amnesia anterógrada.
• Puede haber somnolencia diurna residual.
• Otros efectos: debilidad, cefalea, visión borrosa, vértigo, náuseas, vómito, dolor epigástrico y diarrea.
• Comportamiento hipomaniaco, amnesia, euforia, alucinaciones, agitación y sonambulismo reportados.

Agonistas del Receptor de Benzodiacepinas (Compuestos Z)

• Zaleplon: Se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, útil para el insomnio crónico o transitorio.
• Zolpidem: Hipnótico sedante, se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABAA, acorta la latencia del sueño, pero solo debe utilizarse a corto plazo en pacientes con insomnio.
• Eszopiclona: Enantiómero S+ activo de la zopiclona, realza la función del receptor GABAA, útil para el insomnio a largo plazo, dejando un sabor amargo.

Antihistamínicos con Acciones Sedantes

• Difenhidramina
• Doxilamina
• Hidroxizina
• Prometazina

Antidepresivos con Acciones Ansiolíticas y Sedantes

• Sertralina
• Citalopram
• Escitalopram
• Nefazodona

Ramelteón y Tasimelteón

• El ramelteón es un fármaco hipnótico agonista de los receptores de melatonina MT1 y MT2 en los núcleos supraquiasmáticos del cerebro.
• No afectan directamente la neurotransmisión GABAérgica en el SNC.
• Tiene buena absorción oral a pesar de tener un metabolismo de primer paso.
• Se metaboliza por CYP1A2 y CYP2C9y no debe usarse con inhibidores de estas enzimas.

Buspirona

• Alivia la ansiedad sin causar efectos sedantes, hipnóticos o eufóricos.
• No interactúa directamente con los sistemas GABAérgicos.
• Actúa como agonista parcial de los receptores 5HT1A en el cerebro y tiene afinidad por los receptores D2 de la dopamina.
• No genera dependencia.
• Su efecto tarda en aparecer de tres a cuatro semanas.
• Se utiliza para el estado de ansiedad generalizada.

LADME de la Buspirona

• Tiene buena absorción oral.
• Sufre metabolismo de primer paso a través de hidroxilación y desalquilación.
• El principal metabolito es la 1(2pirimidil)piperazina(1PP).
• Tiene una vida media de eliminación de 2 a 4 horas.

Usos Clínicos de las Benzodiacepinas

• Alivio de la ansiedad.
• Insomnio.
• Sedación y amnesia para procedimientos médicos y quirúrgicos.
• Tratamiento de epilepsia y estados convulsivos.
• Componente de anestesia equilibrada (intravenosa).
• Control del síndrome de abstinencia del etanol y otros sedantes-hipnóticos.
• Relajación muscular.
• Como ayuda para el diagnóstico o tratamiento en psiquiatría.

Antagonista del Receptor de las Benzodiacepinas: Flumazenil

• Se une al sitio de las benzodiacepinas en el receptor GABAA.
• Antagoniza la unión y los efectos alostéricos.
• Se administra vía intravenosa.
• Tiene biodisponibilidad del 25%.
• Su vida media es de aproximadamente 1 hora.

Barbitúricos

• Se utilizan como medicamentos sedantes e hipnóticos.
• Han sido reemplazados por benzodiacepinas y compuestos Z.
• Se ligan a un sitio alostérico distinto al GABAAA aumentan el tiempo de apertura del canal de calcio activado por GABA
• Tipos: tiobarbitúricos y oxibarbitúricos.
• Los tiobarbitúricos son más solubles en lípidos pero aumentan su potencia hipnótica.

ADME de los Barbitúricos

• Su latencia por vía oral es de 10 a 60 minutos.
• La administración intravenosa se reserva para el manejo del estado epiléptico o la anestesia general.
• Los barbitúricos solubles en lípidos tienen rápida redistribución.
• Se metabolizan en el hígado y se excretan por el riñón.
• Las enfermedades hepáticas crónicas aumentan su vida media.

Efectos de los Barbitúricos sobre los Sistemas del Cuerpo

• Sistema Respiratorio: Reducen la mecánica respiratoria.
• Sistema Cardiovascular: En dosis orales sedantes o hipnóticas no producen efectos significativos. En dosis intravenosas se reduce el flujo sanguíneo renal y cerebral.
• Tracto GI: Los oxibarbitúricos disminuyen el tono de la musculatura del tracto GI.
• Hígado: Interactúan con las CYP e inhiben la biotransformación de algunos fármacos.
• Riñón: Pueden causar oliguria o anuria.
• Sueño: Aumentan el tiempo total de sueño, disminuyen la latencia y reducen el número de despertares.

Efectos Secundarios y Interacciones Medicamentosas de los Barbitúricos

• Vértigo, náuseas, vómitos, diarrea y excitación paradójica en geriátricos.
• Combinados con otros depresores del SNC causan depresión intensa.
• Inhiben competitivamente el metabolismo de otros fármacos por inducción de las CYPs hepáticas.

Envenenamiento por Barbitúricos

• Grave cuando se ingiere mas de 10 veces la dosis hipnótica.
• El paciente está comatoso y la respiración se afecta.
• El tratamiento incluye medidas generales de sostén, así como diuresis forzada y alcalinización de la orina.

Otros Agentes Terapéuticos

• Etomidato: Anestésico intravenoso, sin efecto depresor pulmonar o vascular, con efecto inotrópico negativo.
• Clometiazol: Sedante, relajante muscular y anticonvulsivo, con efectos leves en la respiración.
• Propofol: Disopropilfenol lipofílico para la inducción y el mantenimiento de la anestesia general.

Agentes Nuevos y Emergentes

• Suvorexant: Inhibidor de los receptores de orexina 1 y 2, reduce la latencia del sueño (dosis de 10 mg 30 minutos antes de dormir).
• Doxepina: Antidepresivo tricíclico, mejora la calidad del sueño y ayuda a mantenerlo.
• Pregabalina: Ansiolítico que se une al canal de Ca de las subunidades alfa y delta, reduce la latencia y aumenta el tiempo del sueño de onda lenta.