Hémostase et Coagulation 8

Hémostase

• L'hémostase a trois composantes:
• vasoconstriction
• formation du clou plaquettaire
• cascade de la coagulation
• La lésion de l'endothélium et l'exposition des fibres de collagène conduisent à l'adhésion des plaquettes
• Les plaquettes libèrent des substances qui rendent les plaquettes voisines collantes, aboutissant à la formation du clou plaquettaire
• La coagulation aboutit ensuite à la formation de fibrine, qui emprisonne les érythrocytes, formant ainsi le caillot de fibrine

Mécanismes de la Coagulation

• La coagulation comprend trois étapes principales :
• Formation de l'activateur de la prothrombine
• La prothrombine est convertie en thrombine
• Le fibrinogène est converti en fibrine

La Voie Extrinsèque

• La voie extrinsèque, plus importante physiologiquement, démarre avec une lésion tissulaire qui libère des facteurs tissulaires.
• Ces facteurs activent le facteur X, qui avec le facteur V et le calcium, forme l'activateur de la prothrombine

La Voie Intrinsèque

• La voie intrinsèque est initiée par une lésion cellulaire qui expose les fibres de collagène.
• Cela conduit à l'activation séquentielle des facteurs XII, puis du facteur X, nécessitant du calcium et des phospholipides plaquettaires.
• Le facteur X activé, avec le facteur V et le calcium, forme l'activateur de la prothrombine, convergeant avec la voie extrinsèque

Le Système Immunitaire

• Les cellules immunitaires, telles que les leucocytes (polynucléaires, lymphocytes, monocytes), sont les principaux agents du système de défense immunitaire, produites par les cellules souches de la moelle osseuse.
• Le système immunitaire discrimine entre le « soi » et le « non-soi », détruisant les agents pathogènes, les cellules cancéreuses et les substances étrangères tout en assurant la protection de l'organisme contre les agents pathogènes.
• Le système immunitaire identifie et détruit les cellules mutantes et anormales produites dans l'organisme (surveillance immunitaire).
• Le système immunitaire est composé de tissus lymphoïdes, de cellules immunitaires et d'agents chimiques qui coordonnent et exécutent les fonctions immunes; il est responsable du rejet de greffe
• La spécificité et la mémoire sont les deux mots clés du système immunitaire.

Types d'Agents Pathogènes

• Les bactéries sont des cellules entourées d'une paroi cellulaire et se reproduisent à l'extérieur d'un hôte.
• Les bactéries peuvent généralement être tuées ou inhibées par des antibiotiques.

Virus

• Les virus ne sont pas des cellules mais de l'acide nucléique recouvert d'une couche protéique et nécessitent une cellule hôte pour se reproduire.
• Les virus ne peuvent pas être tués par des antibiotiques mais peuvent être inhibés par des médicaments antiviraux.

Introduction au SARS-CoV-2

• Le SARS-CoV-2 est un virus à ARN enveloppé dont le génome code pour des protéines de structure telles que la protéine Spike (S), la protéine de membrane (M), la protéine d'enveloppe (E) et la protéine nucléocapside (N).
• Le cycle viral du SARS-CoV-2 commence lorsque la protéine Spike se fixe au récepteur ACE2 et au co-récepteur TMPRSS2 à la surface d'une cellule hôte.

Cycle Viral du SARS-CoV-2

• Après la fixation, le virus est internalisé dans la cellule où il libère son matériel génétique.
• L'ARN viral est ensuite traduit en une longue chaîne protéique qui est découpée pour former les protéines virales nécessaires à la synthèse de nouvelles copies du génome viral.
• Les composants viraux sont assemblés pour former de nouveaux virions, qui s'échappent de la cellule pour infecter d'autres cellules.

Cibles pour les Traitements Antiviraux

• Les pistes de traitement potentielles comprennent le blocage du virus avant qu'il n'infecte les cellules, le blocage du récepteur ACE2 ou du corécepteur TMPRSS2, le blocage de l'expression des protéines virales et le blocage de la réplication du génome viral.

Anatomie du Système Immunitaire

• Le système immunitaire comporte deux composantes anatomiques : le tissu lymphoïde distribué dans tout le corps et les cellules responsables de la réponse immunitaire.

Tissus Lymphoïdes

• Tissus lymphoïdes primaires (moelle osseuse, thymus)
• Tissus lymphoïdes secondaires (encapsulés et non encapsulés)
• Les ganglions lymphatiques sont finement organisés interceptent les agents pathogènes dans le liquide interstitiel, constitués de zones corticales (follicules = LyB) et paracorticales (LyT).

Organes Lymphoïdes

• Les organes lymphoïdes primaires ou centraux (moelle osseuse et thymus) sont les lieux de formation des lymphocytes.
• Les organes lymphoïdes secondaires ou périphériques (rate, ganglions lymphatiques, tissus lymphoïdes associés aux muqueuses) sont les lieux où sont engagées les réponses immunes adaptatives.

Circulation des Lymphocytes

• Les lymphocytes naissent dans la moelle osseuse, les lymphocytes T migrant vers le thymus pour la maturation
• Les lymphocytes B et T circulent dans le sang et pénètrent dans les organes lymphoïdes périphériques via une artère et sortent via une veine.

Fonction du Système Immunitaire

• Tous les tissus lymphoïdes fonctionnent de la même manière ; ils captent les antigènes provenant des sites d'infection, les présentent aux lymphocytes et stimulent les réponses adaptatives.
• La spécificité est assurée par la reconnaissance d'un seul antigène par chaque lymphocyte.
• Les tissus lymphoïdes ne sont pas statiques et subissent des modifications importantes en cas d'infection.

Rate

• La rate élimine les globules rouges usés et capte les antigènes véhiculés par le sang.
• La pulpe rouge constitue la masse principale de la rate, tandis que la pulpe blanche est constituée de lymphocytes entourant les artérioles (PALS), contenant principalement des lymphocytes T entourés d'une couronne de lymphocytes B.

Développement du Système Immunitaire

• Au cours du développement fœtal, les précurseurs des lymphocytes proviennent de la moelle osseuse, certains colonisant le thymus pour devenir responsables de l'immunité cellulaire (cellules T).
• Les LyT et B migrent dans les ganglions lymphatiques et dans la moelle osseuse; les Ly T migrent vers le thymus où ils deviennent matures.

Leucocytopoïèse

• La leucocytopoïèse est définie comme la fabrication de leucocytes (globules blancs), sous l'influence d'interleukines et de facteurs stimulant les colonies (CSF), qui a lieu intégralement dans la moelle osseuse.

Classes de Leucocytes

• Trois grandes classes de leucocytes sont distinguées :
• Polynucléaires ou granulocytes (neutrophiles, éosinophiles et basophiles)
• Monocytes
• Lymphocytes.
• La granulopoïèse dure environ 11 jours pour les PNN, impliquant différents stades de différenciation communs à tous les PN (précoces) puis différents types de PN (tardifs).

Leucocytes

• Les myélocytes donnent des métamyélocytes, qui sont à l'origine des neutrophiles matures.
• Les polynucléaires matures passent de la moelle osseuse à la circulation sanguine mais sont actifs au niveau des tissus conjonctifs.
• Les cellules passeront du secteur vasculaire au secteur tissulaire par la diapédèse.

Recrutement des Leucocytes par Diapédèse

• Le recrutement des leucocytes aux sites inflammatoires implique une série d'étapes : roulage, activation, adhésion et transmigration.
• Ces étapes impliquent différents médiateurs et molécules d'adhésion (séléctines, intégrines, PECAM-1)

Monocytes

• Les monocytes sont les plus grosses cellules sanguines; ils dérivent de la lignée CFU-GEMM, se différencient en promonocytes, puis en cellules phagocytaires telles que les macrophages, les ostéoclastes ou les cellules microgliales.

Lymphocytes

• Les lymphocytes comprennent les lymphocytes T, les lymphocytes B et les cellules tueuses naturelles (NK).
• La différenciation des lymphocytes commence dans la moelle osseuse et se poursuit différemment:
• Les lymphocytes T dans le thymus
• Les lymphocytes B dans la moelle osseuse

Circulation des Lymphocytes

• Les lymphocytes B et T immunodommages circulent dans le sang et la lymphe lors de la leucocytopoïèse.

Classification des Leucocytes

• Il existe 5 classes de leucocytes, qui peuvent être différenciés les uns des autres par la forme et la taille du noyau, la coloration du cytoplasme, les inclusions cytoplasmiques et la régularité de la bordure cellulaire.
• Les cellules immunitaires peuvent être regroupées soit de manière fonctionnelle, soit de manière morphologique.

Granulocytes

• Les granulocytes sont des globules blancs dont le cytoplasme contient de nombreux granules (70 % des GB).
• Les différents noms de ces granulocytes viennent de la coloration des granules : neutrophiles (ne se colorent pas), basophiles (se colorent en bleu foncé) et éosinophiles (se colorent en rose).

Types de Leucocytes

• Les phagocytes sont un groupe fonctionnel de leucocytes incluant les neutrophiles, les macrophages, les monocytes et les éosinophiles qui ingèrent leur cible par phagocytose.
• Les cellules cytotoxiques tuent les cellules qu'elles attaquent, et les cellules présentatrices d'antigènes présentent des protéines étrangères sur leur surface cellulaire
• Des exemples de macrophages spécialisés incluent les cellules de Kupffer du foie, les ostéoclastes osseux, la microglie du cerveau et les cellules de Langerhans de la peau.

Éosinophiles

• Les granulocytes éosinophiles sont facilement reconnaissables par les granules roses de leur cytoplasme ; ils combattent parasitaires et contribuent aux réactions allergiques.
• En conditions physiologiques, il y a très peu d'éosinophiles circulants, qui se trouvent surtout dans le tractus digestif les poumons et le tissu conjonctif de la peau.
• Les éosinophiles libèrent des enzymes toxiques et contribuer à l'inflammation lors des réactions allergiques

Pathologies Affectant Éosinophiles

• Les éosinophiles attaquent les parasites et contiennent des substances toxiques dans leurs vacuoles, jouant également un rôle dans l'allergie et l'inflammation.
• Une augmentation de la population d'éosinophiles, appelée « éosinophilie », est fréquemment retrouvée chez les individus atteints de maladies parasitaires ou d'allergies telles que l'asthme ou l'eczéma
• L'éosinophilie peut être associée à des leucémies, à des cancers et à des maladies inflammatoires.

Basophiles

• Les granulocytes basophiles sont rares (0,3 %) en circulation mais facilement reconnaissables par la présence de grands granules de couleur bleu foncé dans leur cytoplasme ; ils renferment de l'histamine, de l'héparine et des cytokines.
• Les basophiles sont concentrés dans le tissu conjonctif de la peau, les poumons et le tractus gastro-intestinal.

Mastocytes

• Les mastocytes sont des cellules granuleuses présentes dans les tissus conjonctifs, caractérisées par la présence de nombreuses granulations contenant des médiateurs chimiques tels que la sérotonine, l'histamine, la tryptase ou l'héparine.
• Au contact d'un allergène et présentant à leur surface des IgE spécifiques, ils dégranulent et libèrent leurs médiateurs très rapidement, déclenchant ainsi des réactions allergiques immédiates.
• les granules des mastocytes contiennent de l'histamine, de l'héparine, des protéases, C3, et une variété de cytokines
• L'histamine libérée par les mastocytes provoque une constriction des bronchioles et une dilatation des vaisseaux sanguins, bref, elle cause les symptômes de l'allergie.

Neutrophiles

• Les granulocytes neutrophiles sont les globules blancs les plus abondants; ils contiennent un noyau segmenté composé de 3 à 5 lobes et libèrent diverses cytokines.
• Les neutrophiles ingèrent et tuent les bactéries, jouant ainsi un rôle important dans la réponse inflammatoire.

Médiateurs Associés à l'Inflammation

• La fièvre et les principaux symptômes de l'inflammation résultent des prostaglandines, en particulier la PGE2, qui dépendent de l'activité de la COX-2 dans le cerveau.
• Douleur: PGE2 augmente la perception de la douleur
• Rougeur et la chaleur:la vasodilatation
• Œdème: augmentation de la perméabilité vasculaire permet à l'extravasification plasmatique et à l'œdème
• L'IL-1, sécrétée par les macrophages activés, est un médiateur de communication qui module la réponse immunitaire en altérant l'endothélium vasculaire, en stimulant la production de protéines et en induisant la fièvre

Monocytes

• Les monocytes sont les précurseurs des macrophages tissulaires, grossissent et se différencient en macrophages; ils enlèvent les vieux GR et les neutrophiles morts.
• Les monocytes présentent des antigènes, contribuant ainsi à l'immunité acquise.
• Les monocytes se différencient macrophages dans divers tissus et présentent des antigènes.

Phagocytose

• La phagocytose se déroule après la stimulation du neutrophile par un antigène ou des débris et nécessite l'émission de pseudopodes
• Les monocytes activés et les neutrophiles ont des récepteurs qui reconnaissent et fixent les constituants de la surface membranaire des bactéries, conduisant à l'ingestion de la bactérie et à la sécrétion de cytokines.

Sécrétions des Phagocytes

• Les sécrétions des phagocytes comprennent l'oxyde nitrique, les lactoferrines, l'histamine, kinines et les pyrogènes.

Lymphocytes

• Les lymphocytes sont les principaux acteurs de la réponse immunitaire acquise et représentent 20 à 35 % des GB, présents principalement dans les tissus lymphoïdes.
• Les ganglions lymphatiques, le thymus et la rate sont des lieux de production des lymphocytes
• Les lymphocytes entrent dans la circulation depuis les vaisseaux lymphatiques et ne représentent que 2 % sur le plan périphérique, le reste demeurant dans les organes lymphoïdes.

Types de Lymphocytes

• Les lymphocytes B (qui se différencient en plasmocytes et en lymphocytes B mémoire) sont responsable de l'immunité à médiation humorale et activent le complément
• Les lymphocytes T (immunité à médiation cellulaire) incluent les T CD4 (auxiliaires) et les T CD8 (cytotoxiques) et les cellules tueuses naturelles.
• Les lymphocytes T CD4 activent les macrophages infectés et les lymphocytes B.
• Les lymphocytes T CD8 détruisent les cellules étrangères.

Fonctions des Lymphocytes

• Les lymphocytes B se différencient en plasmocytes producteurs d'anticorps
• Les lymphocytes T CD4 fonctionnent également comme lymphocytes T régulateurs.
• Les lymphocytes mémoires, tant T que B, ont déjà été exposés à un antigène. et se transforment rapidement lorsqu'ils y sont nouveau exposées. Il s'agit d'une caractéristique essentielle de l'immunité acquise!

Plasmocytes

• Les plasmocytes produisent des anticorps et sont le stade final de la différenciation des lymphocytes B, caractérisés par une capacité limitée à prolifération.
• Les plasmocytes expriment le marqueur CD138 ou syndecan-1 et migrent dans la moelle osseuse où ils peuvent survivre plusieurs mois.

Types d'Immunité

• L'immunité naturelle ou innée repose sur la présence de récepteurs tels que les PRR, et constitue la première ligne de défense contre les infections.
• L'immunité acquise implique des le clones de lymphocytes B et T qui comprennent l'immunité cellulaire et humorale.
• Les systèmes immunitaires innés et acquis fonctionnent en coopération pour contenir puis éliminer les agents néfastes de l'organisme.

Cytokines

• CYTOKINES : ce sont des protéines messagères qui modifient la croissance et l'activité d'autres cellules et agissent généralement de manière paracrine-Les cytokines sont sécrétées par les macrophages, les lymphocytes, les cellules endothéliales, les neurones et les cellules gliales.
• INTERLEUKINES : cytokines dont la séquence en acides aminés est connue (ex. IL-4, facteur de différenciation des cellules B).
• Parmi les récepteurs des IL : se trouvent les homodimères, les hétérodimères et les TAC hétérodimères.
• Des effets paracrines, locaux ou systémiques peuvent être observés avec les cytokines.
• CHIMIOKINES : des cytokines qui attirent les neutrophiles dans la région inflammatoire.

Principales Propriétés des Interleukines

• des effets synergiques sur l'hématopoïèse
• Promotion de l'accumulation et de l'activation des neutrophiles

Cytokines

• Les cytokines comprennent le TNF-α, les interférons, les facteurs de croissance transformants et les chimiokines, jouant un rôle dans l'immunité, l'inflammation et le remodelage des tissus.

Protéines de la Phase Aiguë

• Les protéines de la phase aiguë plasmatiques (opsonines, antiprotéases, Protéine C réactive/CRP) augmentent lors d'une infection et contribuent à la réponse inflammatoire.
• Divers médiateurs solubles soutiennent la fonction immunitaire.

Immunité Innée

• L'immunité innée, caractérisée par des leucocytes patrouillant, qui attaquent et détruisent les « envahisseurs
• L'immunité innée n'est pas spécifique, car sa réponse à des agents étrangers est non sélective.
• l'immunité innée supprime l'infection ou la contient jusqu'à ce que l'immunité acquise soit activée.

Acteurs de l'Immunité Innée

• Barrières physiques et chimiques
• Système du complément
• Réponse/réaction inflammatoire
• Interféron (produit par les cellules infectées)
• Cellules NK (détruire les cellules cancéreuses et les cellules infectées)

Défense Innée

• La défense innée est les mécanismes en place qui soutiennent la peau et les muqueuses.
• La réponse à une agression, impliquant divers médiateurs et cellules résidentes, conduit à une cascade d'événements inflammatoires

Système du Complément

• Le système du complément : il participe à l'immunité non spécifique grâce à une cascade protéolytique aboutissant à la formation du complexe d'attaque membranaire (CAM).
• La cascade du complément est activée par trois voies différentes, aboutissant à la formation d'une convertase qui clive le C3 en C3a et C3b; Les fonctions supplémentaires du complément impliquent l'amplification de la réponse inflammatoire et la stimulation de la vasodilatation

Fonctions du Complément

• L'anaphylatoxine, la dégranulation des basophiles et des mastocytes
• L'opsonine, la phagocytose par liaison aux récepteurs du complément
• Les facteurs chimiotactiques pour activer basophiles, neutrophiles et macrophages, et permettre l'induction de molécules sur les cellules endothéliales vasculaires

Recrutement des Leucocytes

• Le recrutement des leucocytes implique le roulage, l'activation, l'adhésion et la transmigration à travers l'endothélium vasculaire.
• Le PAF à la surface des cellules endothéliales lie les récepteurs du PAF sur les neutrophiles et contribue à la transmigration

Réaction Inflammatoire

• La réaction inflammatoire est définie comme un ensemble d'événements déclenchés dans un organisme vivant par une agression, caractérisée par 4 symptômes clés : rougeur, chaleur et œdème, douleur.
• La réaction inflammatoire a pour but de limiter et de réparer les effets de l'agression.
• Les étapes de l'inflammation sont la phase vasculaire, l'amplification et la résolution.

Immunité Acquise

• L'immunité acquise se produit lorsque une immunisation induit une réponse plus rapide en cas d'atteinte à un agresseur connu.

Composantes de L'immunité Acquise

• Les acteurs de l'immunité acquise sont les lymphocytes B (plasmocytes et lymphocytes à mémoire), les anticorps, les lymphocytes T et le CMH [Complexe Majeur d'Histocompatibilité]

Mécanismes de l’Immunité Acquise

• L'immunité à médiation cellulaire est due aux lymphocytes T activés, l'immunité humorale est due aux anticorps produits par les plasmocytes.
• L'immunité acquise implique une reconnaissance des cellules par l'intermédiaire d'antigènes (molécules qui déclenchent une action du corps).

Lymphocytes T

• Les lymphocytes T (LT) jouent un rôle dans la défense contre les infections virales et la régulation de la fonction immunitaire
• Ils ne produisent pas d'anticorps et forment des clones qui reconnaissent de manière spécifique les antigènes
• Un type de LT, les LT tueuses ou cytotoxiques, libère des produits chimiques qui tuent les cellules cibles avec lesquelles ils sont en contact (c.-à-d., les cellules infectées par un virus).
• Une hormone importante, la thymosine, est produite par le thymus et augmente les capacités immunitaires des LT périphériques
• Les lymphocytes T helpers stimulent les lymphocytes B; Facteur de croissance = IL2 augemente l'activité de LT et stimulation des LT pour la production d'anticorps par les plasmocytes

Immunité à Médiation Cellulaire

• Les lymphocytes T auxiliaires produisent des lymphokines (cytokines), et la plupart des lymphocytes T sont les chef-d'orchestre" dans le SI pour des signaux uniques

Lymophocytes B

• La liaison à l'antigène différencie les lymphocytes B en plasmocytes, les plasmocytes produisent des anticorps et migrent vers la moelle osseuse

LyT et B "memoir"

• Quand les cellules sont exposées à un antigène connu, c'est rapide effet

Les Anticorps

• Agit contre micro-organismes, n'activent pas spontanément le complément et ne sont pas phagocytés
• Les anticorps sont formés des polypeptides légers et lourds. Ponts disulfures tiennent les chaînes des polypeptide assemble
• Le structure de base d'un Ac comprend: deux chaines légères des polypeptides
• Spécificité vient face les Ag et les anticorps sur la superficie de la cellule B
• La cellule de plasme secrete des Ab identiques pour celliux des récepteurs lymphocytaires