HC Virussen: Structuur, Grootte en Genetisch Materiaal

HC Virussen

• De totale biomassa van virussen op aarde is groter dan die van al het andere leven samen.
• Ons lichaam komt dagelijks in aanraking met miljarden virussen, maar infectie wordt voorkomen door het ontbreken van specifieke receptoren waaraan virussen kunnen binden.
• Het concept 'virus' is ontdekt door experimenten met porseleinfilters, die bacteriën tegenhouden maar kleinere infectieuze agentia doorlieten.
• Deze 'filtreerbare agens', kleiner dan bacteriën, veroorzaakten tabaksmozaïekziekte.
• Virussen variëren in grootte van 18 nm tot 700 nm.
• Het virale genoom, bestaande uit RNA of DNA, is 3200 tot 2.5 miljoen nucleotiden lang.
• Virussen zijn genetisch materiaal ingepakt zonder eigen stofwisseling, afhankelijk van een gastheer.
• Virussen vertonen geen levenskenmerken en kunnen worden beschouwd als 'dood' buiten een gastheercel.
• Virussen zijn afhankelijk van toevallige ontmoetingen met receptoren op gastheercellen, in tegenstelling tot bacteriën die actief naar receptoren zwemmen.
• Virussen zijn klein, inactief en missen essentiële functies, maar kunnen desondanks infecties veroorzaken.
• Virussen hebben gastheercellen nodig om te bestaan en vertonen co-evolutie, maar hun precieze oorsprong is onbekend.

Virussen met en zonder envelop

• Virussen kunnen een envelop hebben, bestaande uit een lipide laag met glycoproteïnen afkomstig van de gastheercel.
• Een lipide envelop maakt herkenning door het immuunsysteem lastiger, waardoor het virus beter kan ontsnappen.
• Een lipide envelop is kwetsbaar; virussen met envelop overleven minder goed buiten het lichaam, omdat de lipide laag uit elkaar kan vallen.
• Non-envelop virussen kunnen langer overleven buiten het lichaam.
• Een voorbeeld van infectie met een non-envelop virus is hepatitis A, dat kan worden opgelopen door besmet voedsel.
• Non-envelop virussen worden sneller herkend door het immuunsysteem.
• HIV omhult zich met glycoproteïnen gestolen van de gastheercel, waardoor het zich goed kan verstoppen voor het immuunsysteem.

Herpesvirussen

• Human Herpesvirus 1 (HHV-1) veroorzaakt herpes simplex virus 1.
• HHV-2 veroorzaakt herpes simplex virus 2.
• HHV-3 veroorzaakt varicella-zoster virus.
• HHV-4, het Epstein-Barr virus, veroorzaakt de ziekte van Pfeiffer.
• HHV-5 is cytomegalovirus.
• HHV-6A is HHV-6 variant A.
• HHV-6B is HHV-6 variant B.
• HHV-8 is een ander type herpesvirus.

Virusinfecties

• De meeste virusinfecties beginnen aspecifiek met symptomen als een loopneus, niezen en hoesten.
• Mazelen begint met rode ogen (conjunctivitis) en koorts tot 39 graden.
• Bij mazelen kunnen witte vlekken op de wangen voorkomen, gevolgd door een huiduitslag.
• Mazelen wordt tegenwoordig minder vaak gezien door vaccinatie, maar de vaccinatiegraad van 60% is onvoldoende (streefwaarde is 95%).
• Het poliovirus, mogelijk al aanwezig in het oude Egypte, leidde tot de ontwikkeling van intensive care units tijdens een grote uitbraak in 1952.
• Polio is vrijwel verdwenen door vaccinatie.
• Sinds de ontdekking van HIV zijn er ongeveer 40 miljoen doden gevallen.
• Momenteel leven er ongeveer 40 miljoen mensen met HIV.
• De kans op transmissie van HIV bij seksueel contact is ongeveer 1%.
• De doelreceptor van HIV zijn de CD4+-cellen op leukocyten.
• Genezing van HIV is vrijwel onmogelijk, tenzij het immuunsysteem volledig wordt uitgeschakeld en vervangen door een ander immuunsysteem.

Virale replicatie

• Virale replicatie bestaat uit absorptie, penetratie en uncoating.
• Absorptie omvat de aanhechting van viruspartikels aan het celoppervlak, wat zeer specifiek is per virus.
• Penetratie (virus entry) kan plaatsvinden door fusie met het plasmamembraan of via endosomen.
• Uncoating is het vrijkomen van het genetisch materiaal in de cel.
• Na penetratie deelt het virus zijn genoom, pakt structurele eiwitten en zorgt dat regulatoire eiwitten naar buiten komen.
• Nieuwe viruspartikels worden gevormd tijdens de assembly/maturatie fase.
• Release gebeurt door cel lysis waarbij baby-virussen ontstaan, of door budding (wat niet per se tot celdood leidt).

Strategieën van virussen

• "Hit and run" virussen veroorzaken acute infecties met volledige klaring tussendoor.
• "Hide and seek" virussen veroorzaken chronische (actieve voortgaande replicatie, zoals bij HIV) of latente infecties (met perioden van stille, verstopte aanwezigheid en eventueel perioden van stille uitscheiding of ziekte).

Pathogenese

• Cytolytische infectie veroorzaakt directe celschade, wat kan leiden tot weefsel- en orgaanschade en zelfs de dood.
• Indirecte schade kan ontstaan door de immuunrespons zelf, wat leidt tot weefsel- of orgaanschade.
• Oncogene virussen (zoals HPV) kunnen kanker veroorzaken, zoals baarmoederhalskanker, anuskanker en peniskanker.
• Virussen kunnen ook onschuldige infecties veroorzaken of asymptomatisch zijn.
• "Slimme" virussen doen dit, omdat de dood van de gastheer ook de dood van het virus betekent.

Agressieve en milde virussen

• Agressieve virussen, zoals ebola of Lassa, of nieuwkomers zoals HIV en SARS-CoV-2, zijn vaak verdwaalde virussen.
• Agressieve virussen doden hun gastheer en dus zichzelf, selecteren snel op resistente gastheren en remmen hun eigen verspreiding.
• Milde virussen passen de "hit and run" strategie toe, veroorzaken kortdurende infecties en korte ziekteperiodes.
• Muterende virussen passen zich steeds aan om te overleven, vooral "hit-and-run" virussen.

Variabel nageslacht virussen

• Virussen kunnen variabel nageslacht maken via seksuele reproductie (nieuwe mengsels van maternale en paternale genen) of asexuele reproductie (fouten in kopieën van viraal DNA/RNA).
• Uitwisseling van genetische code kan plaatsvinden door reassortment (influenza) of recombinatie (enterovirussen, HIV).
• Virussen repliceren veel sneller dan bacteriën, maar maken ook meer fouten.

HC Bovenste Luchtweginfecties

• De luchtwegen kunnen worden ingedeeld in bovenste, middelste en onderste luchtwegen.
• De bovenste luchtwegen omvatten de neus (rhinitis), sinussen (sinusitis), farynx (faryngitis) en tonsillen (tonsillitis).
• De middelste luchtwegen omvatten de epiglottis, larynx en trachea.
• De onderste luchtwegen omvatten de bronchi (bronchitis), bronchioli (bronchiolitis), alveoli (alveolitis) en het parenchym (pneumonie/abces).
• Het RS-virus veroorzaakt jaarlijks verkoudheid en benauwdheid bij kinderen op de intensive care.
• Klassieke LWI bij kinderen:
  • Epiglottitis door Haemophilus influenzae type B (HiB).
  • Croup door para-influenzavirus (PIV).
  • Bronchiolitis door respiratoir syncytieel virus (RSV).
• De meeste virussen besmetten mensen vaker in de winter, behalve enterovirussen.
• Virussen kunnen zich makkelijker verspreiden in de winter omdat mensen dichter op elkaar zitten.
• Gemiddeld wordt iemand 2 keer per jaar geïnfecteerd door rinovirus.
• Hoe meer kinderen je hebt, hoe vaker je bent geïnfecteerd.

Diagnose virale LWI

• Het is niet direct zichtbaar welk virus een patiënt heeft.
• Bacteriekweek mist 'moeilijke groeiers' als je daar niet specifiek voor aanvraagt.
• Er is geen kweekplaat voor virologie, PCR is de belangrijkste methode; je vindt dus alleen waar je bewust naar op zoek bent; hiervoor zijn syndroom PCR paketten een oplossing.
• PCR detecteert RNA of DNA van het target en test dus alleen op datgene waar je naar zoekt.
• WuPV en KİPV zijn waarschijnlijk niet pathogeen en worden daarom niet in pakketten getest.
• MERS-CoV en herpesvirussen moeten los worden aangevraagd.

Antigeentest

• Antigeentesten zijn goedkoop en snel.
• Het nadeel van antigeentesten is de lagere gevoeligheid dan een gewone PCR.

Onderste LWI

• Influenzavirus A/B + Sars-Cov-2 kunnen primaire virale pneumonie veroorzaken.

• RSV veroorzaakt bronchiolitis bij kinderen.

• Alle virussen uit het packet → gevaarlijk in ernstig immuungecompromitteerden

• CMV/HSV reactivatie → pneumonie in ernstig immungecompromitteerden + invasieve beademing op IC.

• Zeldzaam:

  • Waterpokken bij volwassenen → VZV-pneumonie, de risicogroep = zwangere.
  • Reizigers → MERS door MERS-VoC (Middle Eastern Respiratory Syndrome)
  • Mazelen → mazelenpneumonie

Virussen

• Rhinovirus:
  • Is een klein RNA-virus (picornavirus).
  • Is 'de' oorzaak van verkoudheid.
  • Kent >100 serotypes.
  • Groeit optimaal bij 33 graden Celsius (in de neus).
  • Veroorzaakt geen pneumonie, omdat de longen warmer zijn.
  • Er is geen specifieke therapie voor.
• Adenovirus:
  • Is een DNA-virus zonder envelop.
  • Kent >50 stereotypes.
  • Veroorzaakt infecties van slijmvliezen (oog, respiratoir, gastro-intestinaal, cystitis).
  • De therapie is ondersteunend.
  • In uitzonderlijke gevallen wordt SCT geadviseerd.
• Respiratoir Synctytieel virus (RSV):
  • Meest frequente oorzaak van bronchitis en ziekenhuisopname van kinderen jonger dan 1 jaar.
  • Behoort tot de familie van de paramyxoviridae.
  • Symptomen: hoest, tachypnoe, hypoxemie; bij zeer jonge kinderen juist apneu.
  • De therapie is ondersteunend.
  • Risicogroepen voor profylaxe: palivizumab, nieuw: nirsevimab
  • Uitzondering bij SCT.
• Parainfluenza virus:
  • Kent 4 types.

Coronavirussen

• Deze virussen kennen 4 'seizoen' types met doorgaans milde klachten.
• Deze komen waarschijnlijk van overblijfselen van gigantische pandemieën, oude coronavirussen.
• SARS-CoV → uitbraak in 2003, nu verdwenen (in zuidoost Azië)
• Sars-CoV-2 → is er nog steeds, maar milder
• MERS-CoV → sinds 2012 zijn er sporadische gevallen.
  • De natuurlijk host van MERS is een dromedaris
    • Er is een 35% mortaliteit, maar dit is waarschijnlijk een overschatting. -Case definition:
• LWI +
• Epi link (midden oosten, zie LCI) +
• Contact rauwe dromedaris producten (of ZH-contact)

Influenza

• Het natuurlijk resevoir hiervoor zijn vogels, die poepen het virus uit en infecteren ons
• Wat lastig is dat er veel trekvogels zijn en dus een hele mooie vector is om influenza overal te verspreiden
• Wij noemen het de griep, maar bij vogels noemt men het dan de vogelpest
• Het heeft twee spike-eiwitten:
  • H = haemagglutinine – koppelt aan siaalzuur op de cel (H1 t/m H18)
  • N = neuraminidase – die knipt los van siaalzuur aan de cel (N1 t/m N11)
  • M2 = H-ionen kanaal
• Heeft een gesegmenteerd genoom van 8 stukjes genoom
• 3 soorten influenza
  • Influenza A
    • Muteert heel snel
    • Drift + shift
    • Kan pandemiën veroorzaken
    • A: Serotypering op haemagglutinine en neuramidase
    • B: Bij mensen voornamelijk H1/2/3/ + N1/2
  • Influenza B
    • Muteert minder snel (mens/zeehond/fret; alleen drift en geen cross-species shift)
    • A. 1 serotype, geen pandemieën
    • B. Milder dan flu-A? Niet in 2018 -Influenza C
    • Superzeldzaam, zien we niet

3 soorten griep

- Seizoensgriep
    - A: Komt elk jaar terug, erg besmettelijk en scheiden we uit
    - B: Geeft in de winter tussen januari en nu ongeveer een epidemie met enige genetic drift om elk jaar weer aan ons immuunsysteem te ontsnappen
- Vogelgriep
    - A: Is niet besmettelijk, maar wel dodelijk (als je het hebt)
    - B: Het is altijd wel ergens, maar het is een dead-end-zoönose, wij zijn dan een dead-end host
- Pandemische griep
    - A: Is besmettelijk, soms niet, soms wel dodelijk (eigenlijk een mix van een seizoensgriep en vogelgriep)
    - B: Mondiaal, vervanging van seizoensgriep door genetic shift (anders dan genetic drift)
        -Dodelijke pandemie als voorbeeld was de pandemie van de Spaanse griep in 1918 waar 40 miljoen mensen zijn overleden

Seizoensgriep

• Klassieke trias:
  • Plotse, acute fikse koorts (40 graden)
  • Malaise, hoofdpijn, spierpijn (systemische activatie van cytokinen die voor klachten zorgt)
  • Hoge LWI: keelpijn/ kuch (achter het borstbeen)/ verkouden -A: Het is een spectrumziekte, dus je kan ook griep hebben met:
    • Geen symptomen (asymptomatisch)
    • Alleen met verkoudheid en hoesten
    • Klassieke griep, met evt. complicaties
• Complicaties
  • Exacerbatie onderliggende chronische ziekte
  • A: Cardiovasculair (myocardinfarct), respiratoir (COPD, astma) diabetes (onderdrukt beetje het immuunsysteem) Virale pneumonie :Hoge mortaliteit, sommige flu virussen hoger risico, zoals H5N1, H7N9 Secondary bacteriële/schimmel pneumonie
    • Door (eigen) S. aureus, Aspergillus
• De ziektelast ervan (burden): Ongeveer tussen de 300.000-600.000 mensen per jaar overlijden aan de seizoensgriep, zo'n 1000 per dag in Europa De mensen die overlijden kun je indelen in een soort U-curve Die jongsten (<2/5) en ouderen (vanaf 65 jaar) is een risicogroep Comorbiditeiten (o.a. COPD, en diabetes) De ziektelast van RSV lijkt dezelfde ziektelast te hebben als influenza in volwassenen

Antigenen

• Antigene drift RNA-puntmutaties, o.a en H en N-gen Jaarlijks zijn er kleine antigene veranderingen waardoor je ieder jaar iets minder bescherming hebt Slordig polymerase (die normaal het RNA maakt): dus kleine veranderingen met RNA punt mutaties zodat er elk jaar kleine veranderingen in virale H en N genen zijn Antigene Shift
• Door uitwisseling van de H- en N-genen is er een nieuw eiwit (voor mensen) ontstaan en dan beschermen de oude antistoffen echt helemaal niet meer
• Dit zie je alleen bij influenza A Er zijn dan twee griepvirussen in 1 gastheer Mengsel van genen van beide virussen Geproduceerde griepvirussen: nieuwe combinatie van genen van 2 oorspronkelijke virussen - genetic shift

Pandemische Klok

• Spaanse griep in 1918 – 40 miljoen doden

  • Door H1N1 mutant

• Aziatische griep in 1857 – 1 miljoen doden

  • Door H2N2 (reassortant)

• Hong Kong Griep – 0,7 miljoen doden

  • Door H3N2 (reassortant)

• Mexicaanse griep in 2009 – milder dan een normale griep, 300.000 doden

  • Door H1N1(reassortant)

• Vogelgriep in 1997 – 50% mortaliteit Door H5N1 Maatregelen bij LWI

• Infectiepreventie

  • Waarom? Want je wil de ziektelast en sterfte voorkomen.
  • Wie leg je wanneer in isolatie?
  • Hoe? We doen in het ziekenhuis al heel veel aan preventie zonder het 'isolatie' label. Denk bijvoorbeeld aan hand desinfectie als algemene voorzorgsmaatregelen.

• Vaccinatie/profylaxe Influenzavaccinatie is 19-75% effectief, afhankelijk van: Gekozen stammen in vaccin – dit is een fundamenteel probleem. Leeftijd van de gevaccineerd Immuun competentie van de gevaccineerde Influenzaprofylaxe doe je met oseltamivir Je hebt nu een RSV-vaccinatie (nieuw) RSV-profylaxe: palvizumab, nirsevimab (nieuw!) (Advies in RVP)

• Therapeutische behandeling Influenza: oseltamivir (tamiflu) --

• SARS-CoV-2: nirmatrelvir/ritonavir (Paxlovid) of juist dexamethasone/tociluzimab/baricitinib

Transmissie

• Druppeltjes en aerosolen Mondneusmasker (+bril)
• Contact/voorwerpen Handen desinfectie/wassen Beleid van het Amsterdam UMC: geen handen geven

HC Farmacotherapie Virussen

• Antivirale middelen en hoe je om moet gaan met virussen
• De farmacotherapie van virussen bestaat uit het ingrijpen op processen die normaal gesproken ook goed voor je (kunnen) zijn, omdat virussen vaak dus lijken op hun gastheercellen. Je moet dus zo specifiek mogelijk ingrijpen, zodat de humane cellen niet worden aangedaan
  • Virus replicatie -a: een virion (een viruspartikel) gaat naar de cel toe verschil tussen het replicatie systeem bij een DNA- en een RNA-virus -b: Je krijgt adhesie aan de cel -c: Dan vindt er endocytose plaats en het komt de cel in -d: Daarna krijg je ontmanteling van het virale deeltje De snelle mutaties bij virussen betekent dat je een jaar van tevoren moet beginnen met het maken van griepvaccinaties tegen verschillende soorten. Stel dat een vaccin wordt gemaakt tegen een bepaalde mutatie maar er komt een andere mutatie in het lichaam, dan werkt het vaccin nog steeds enigszins, want de virussen muteren wel maar ze lijken ook wel enigszins op elkaar

mRNA transcriptie

a: Dit krijg je dus alleen bij RNA-virussen natuurlijk, waarbij ze gebruik maken bij de transcriptie onderdelen van de gastheercel. Je hebt ook DNA-virussen die dus van nog meer onderdelen gebruik maken. Translatie + virus eiwitten + synthese virale nuvelinezuren + assemblage + budding

Virusinfecties

Verkoudheid (>200 varianten, mn rhinovirussen) - Je zou dus in theorie wel een vaccin kunnen maken tegen verkoudheid, maar het zou nauwelijks werken door de grote hoeveelheid varianten - Herpes simplex - Herpes zoster - Epstein Barr virus (EBV) - Cutomegalo-virus (CMV) - Griep (influenzavirus) Hier hebben we dan wel vaccins voor in tegenstelling tot verkoudheid, want hieraan overlijden veel meer mensen Hepatitis (A, B, C) Humaan immunodeficiëntie virus (HIV) Uiteindelijk wil je weten aan de hand van hoe een virus zich nestelt zich in de cel je wil weten hoe je het kan behandelen

Synthese virale nucleinezuren

Nucleoside analoga (aciclovir = zovirax) Het maakt de replicatie van DNA moeilijker: dan krijg je een bijwerking waar je snel aan moet denken - het minder snel helen van wondjes Maar ook bijvoorbeeld meer haar uitval (door synthese die slechter is en minder nieuwe darmcellen en dus minder nieuwe slijmvlies en meer last van maagdarm-systeem Nucleoside-analogen verhinderen de virale DNA-elongatie Stoppen DNA-replicatie Meeste antivirale nucleosideanalogen zijn analogen van guanosine Het effect hiervan is remming van virale DNA-polymerase (affiniteit is 1000x groter dan voor humane DNA-polymerase) Cel wordt doodgemaakt omdat er dan afwijkend DNA overblijft, als dat niet gebeurt krijg je tumorcellen Aciclovir zorgt er dus alleen voor dat virale-geïnfecteerde cellen doodgaan, want de affiniteit voor het virale DNA-polymerase is 1000x hoger Om je gezonde weefsel ook te laten sterven op hetzelfde niveau moet je dus 1000x zo veel smeren

Nucleoside analogen

• Alleen in geïnfecteerde cellen worden nucleoside-analogen gefosforyleerd
• A: Je hebt alleen de eerste keer viraal (thymidine) kinase nodig b: Daarna krijg je een generiek effect op de humane cellen
• Nucleoside-analoge virale DNA-polymerase remmers Op deze manier kan je een groot spectrum aan virussen bereiken met aciclovir en valaciclovir Bijwerkingen (erg belangrijk): Nefrotoxiciteit door kristallisatie: let op voldoende vochtinname Het lost op in grote hoeveelheden water, dus je moet veel drinken en het snel uitplassen want in minder vocht (urine) gaat het kristalliseren Beenmergsuppresie (met name ganciclovir) Veel replicatie in het beenmerg Maag-darmklachten (lage F!) ' Azoöspermie (ganciclovir): Ook hier logische bijwerking, want je hebt daar een hoge replicatiesnelheid Immunomodulatie kun je de virulentie verminderen Hiermee kun je het immuunsysteem Adhesie kun je remmen met fusieremmers Ontmanteling remmen met integrase-remmers RNA translatie remmen met polymerase remmers Immunomodulatoren Interferon-alfa (bekendste) Maakt je technisch gezien zieker, maar die respons is gunstig voor de virale load opruimen Het is een cytokine en stimuleert dus antivirale eiwit-aanmaak door lichaamseigen cellen Bijwerkingen: .

Virus uitbraken

• Corona virus uitbraak – 2019 (begonnen in China)
• Mexicaanse griep – 2009 begonnen in Mexico
• Severe acute respiratory syndrome (SARS) – 2002
• Mexicaanse griep -Is een remmingbehandeling voor ingezet Het is een neuramidase remmer
• A: Oseltamivir Werking mechanisme: het remmen van virale neuraminidase -> verhindert het loslaten van een virus van geïnfecteerde celwand. Het doel van een cel infecteren is het kunnen gebruiken van de machinetjes in de gastheercel om zo veel mogelijk replicaties te maken die andere cellen gaan infecteren Het eiwit dat naar buiten gaat wordt afgesplitst en daarmee geïnterfereerd Het werkt waarschijnlijk specifiek tegen dit virus, maar zou ook tegen anderen werken die dezelfde neuramidase gebruiken

Effectief?

Time to first symptom allevation

• Oseltamivir reduced the time to first alleviation of symptoms by 16.8 hours. This represents a reduction in the time to first alleviation of symptoms from 7 days to 6.3 days. Hospitalization Treatment of adults with oseltamivir had no significant effect on hospitalizations Serious influenza complications or those leading to study withdrawal Oseltamivir did not significantly reduce complications

• Prophylaxis Ostelmavir reduced the risk of systematic influenza NNTB

• Bijwerkingen - Harms of treatment Oseltamivir increased the risk of naseua en vomiting NNTH, oseltamivir decreased diarrhea NNTH. Boeit niet zo veel denk ik

• Behandelopties van Corona Virus (Hydro) chloroquine niet effectief gebleken Het werkingsmechanisme is dat het ontstekingsremmend Het wordt afgeraden

• Dexamethason (cortico steroïde): bij patiënten waarbij zuurstofdoening is geïndiceerd Is een immunosuppresor die dus ook de ontsteking remt Waarom zou je de ontsteking willen remmen? Dat wil je doen omdat je de vernauwing van de luchtwegen wilt tegenwerken. Je wilde niet het virus zelf doden, maar de reacties op het virus door het immuunsysteem behandelen.

Vaccinatie

• Direct gaan feesten na een Janssen vaccinatie is onzin want je hebt nog helemaal geen antilichamen, want erna is de immuunrespons nog niet op gang
• HC: Immuunsysteem 5 & vaccinatie