Gyógyszer kölcsönhatások: Farmakokinetikai és Farmakodinámiás

• A gyógyszerek kölcsönhatásai interakciókhoz vezetnek.

Farmakokinetikai kölcsönhatások

• A farmakokinetikai kölcsönhatások a gyógyszerek felszívódására, eloszlására, metabolizmusára és kiürülésére hatnak.
• Példák a farmakokinetikai folyamatokra: felszívódás, eloszlás (plazma fehérje kötés), metabolizmus (enzimindukció, enzim gátlás), kiürülés (kötődés plazma fehérjéhez, tubuláris szekréció).

Farmakodinámiás kölcsönhatások

• A farmakodinámiás kölcsönhatások a gyógyszerek hatásmechanizmusára hatnak.
• Antagonizmus: Két gyógyszer együttes hatása kisebb, mint az egyes gyógyszerek hatásának összege.
• Kompetitív antagonizmus reverzibilis vagy irreverzibilis lehet (példák: organofoszfátok, PBZ).
• Nem kompetitív antagonizmus eltérő receptorokon (példa: noradrenalin - hisztamin) vagy effektor mechanizmusokon keresztül (példa: kalcium csatorna blokkolók) hat.
• Szinergizmus: Két gyógyszer együttes hatása nagyobb, mint az egyes gyógyszerek hatásának összege.
• Additív szinergizmus: 1 + 1 = 2 (példa: aszpirin + paracetamol).
• Potencírozó szinergizmus: 1 + 1 > 2, bizonyos betegségekben (pl. hipertónia, TBC, tumor, asthma) vagy gyógyszerkombinációkban (pl. szulfonamid + trimetoprim, K-ürítő diuretikum + digitalis).

Individuális gyógyszerérzékenység

• A mennyiségi különbségek lehetnek hiperaktív vagy hipoaktív válaszok, hipertireózis (NA ↑), asthma (β-blokkolók ↓), szívelégtelenség (NA↓).
• A receptorok upregulációja vagy downregulációja is befolyásolhatja az érzékenységet.
• A minőségi különbségek (idioszinkrázia) genetikai okokra vezethetők vissza (farmakogenetika).
• Ez lehet az első találkozás a gyógyszerrel vagy terápiás dózisok alkalmazása miatt.
• Receptor abnormalitások (pl. kumarin), metabolizmus eltérései (pl. lassú/gyors acetilálás - INH, pszeudokolineszteráz - szukcinilkolin), szöveti metabolizmus (pl. acatalasia - H2O2, G-6-P dehidrogenáz - anilin sz., primaquin), anatómiai abnormalitások (pl. szubaortikus stenosis - digitalis) is szerepet játszhatnak.
• A gyógyszerallergia is egy kvalitatív különbség, ahol ismételt találkozás antigén-antitest reakciót vált ki.
• I. típusú (anafilaxiás) reakció: IgE, gyors (értágulat, ödéma, gyulladás).
• II. típusú (citolitikus) reakció: IgG és IgM, komplement, lassú reakció, vérsejtek károsodnak (kinidin, szulfonamidok).
• III. típusú (Arthus) reakció: IgG, komplement, 10-12 óra, szérumbetegség (urticaria, arthritis, láz).
• IV. típusú (késői) reakció: T-limfociták, makrofágok.
• Az életkor (prenatális, perinatális, neonatális, idős kor) is befolyásolja a gyógyszerérzékenységet.
• Társbetegségek, gyógyszerek és élettani eltérések is szerepet játszanak.
• Időskorban a metabolizmus csekély mértékben változik, a first pass metabolizmus (nitrátok, lidokain, β-blokkolók) és az elimináció (diazepam T½ 5x!) csökkennek.
• Időskorban a vese véráramlása csökken, ami érinti a digitalis, penicillin, aminoglikozid kiürülését (T½↑).
• Farmakodinámiás változások: baroreceptor reflex (hipotónia), β receptor érzékenység (asztma), KIR depresszió, antikolinerg érzékenység.
• Betegségek: A farmakokinetikai eltérések közé tartozik az abszorpció változása (gyomorürülés - pilorus spazmus, bélmotilitás - diarrhoea), az eloszlás (plazma proteinek - cirrhosis, nephrosis, uraemia), a metabolizmus (alkoholos máj cirrhosis), és az exkréció (vese elégtelenség).
• A farmakodinámiás hatások: hypertireózis (↑ β rec érzékenység), szívelégtelenség (↓ β rec érzékenység).
• Diéta: Gyógyszerérzékenységet befolyásolja az abszorpció változása (↓ gyomorürülés étkezés után, komplex képzés tej+tetraciklin), az eloszlás (hipoalbuminemia), az exkréció (ketacidózis), a metabolizmus ('sajt reakció' - tiramin + MAO gátló, enzim indukció - káposzta + kumarin, fenacetin, orbáncfű), és az enzim gátlás (grapefruit + Ca-antagonista, csokoládé + teofillin).

Gyógyszerfüggőség

• Függőség = Dependencia, ami lehet abúzus (nem gyógyászati célú használat), habituáció (gyógyszer megszokás, pl. hashajtók), addikció (gyógyszer hozzászokás, kényszerszerű használat).
• Tünetek: eufória, hallucináció, extázis.
• A dependencia pszichés (euforizáló, kondicionáló hatás) vagy fizikai (szomatikus - megvonási tünetek).
• Tolerancia: metabolikus, celluláris, viselkedésbeli, kereszttolerancia.
• Dependencia típusai (WHO): ópiát (morfin), barbiturát, alkohol, kokain, amfetamin, cannabis (THC), hallucinogén (LSD).
• Abúzusra kerülő szereket csoportosíthatjuk: KIR depresszánsok (morfin, heroin, kodein, etilmorfin, szint. káb.sz., barbiturátok, Noxyron, benzodiazepin), pszihostimulánsok (kokain, amfetamin, koffein, nikotin), hallucinogének (THC, Parkan, LSD, meszkalin).
• (1-5) = függőségi hajlam kialakulása.

Új gyógyszerek fejlesztése

• A fejlesztés magában foglal természetes anyagokat (antibiotikumok, növényi hatóanyagok, géntechnológia) és szintetikus termékeket (véletlen, kémiai analógok, tünet orientált, hatásmechanizmus orientált).
• A terápiás érték emberben a hatékonyság, intrinsic és specifikus aktivitás, nem hatáserősség, affinitás alapján mérhető.
• A biológiai értékmérés történhet új vagy ismeretlen anyagok esetén, ismert anyagok mennyiségi meghatározásával, gyors és specifikus módszerekkel (corticotrophin, insulin, digitalis, heparin), nemzetközi standardok (NE) alkalmazásával, vagy kémiai módszerekkel.
• Állatkísérletek során dózis-hatás görbét (ED50) használnak, figyelembe véve a biológiai szűrést és a hatás változását (fájdalomcsillapítók, antipszichotikumok).
• A dózis-letalitás görbe (LD50) a mortalitás (állatban), mellékhatások és toxikus tünetek alapján kerül meghatározásra.
• Emberben a NOAEL (no-observed-adverse-effect level) a fontos, a terápiás index (TD50/ED50) és a terápiás hatásszélesség (TD1-ED99) mellett.
• A preklinikai vizsgálatok során állatkísérleteket végeznek több speciesen, farmakodinámiás szűrést, betegségmodelleket alkalmaznak.
• A toxikológiai vizsgálatok (akut, szubakut, krónikus) funkcióra, morfológiára, teratogén, mutagén és cancerogén hatásokra irányulnak.
• Fontos a farmakokinetika vizsgálata.
• A klinikai vizsgálatok során randomizációt, keresztezett elrendezést alkalmaznak, vak próbát és kettős vak próbát végeznek.
• A placebo hatás etikai problémákat vet fel.
• OGYI engedéllyel rendelkező centrumok, Etikai Bizottsági engedély és Beteg beleegyező nyilatkozata szükséges.
• A klinikai vizsgálatok fázisai:
• I. fázis: kevés, egészséges önkéntes, specialisták - tolerancia vizsgálata.
• II. fázis: kisszámú beteg, szuperspecialisták - hatékonyság vizsgálata.
• III. fázis: sok beteg, multicentrikus vizsgálatok, terápiás előny, mellékhatások, bizonyítékon alapuló orvoslás, szakorvosok, törzskönyvezés – piacra kerülés.
• IV. fázis: folyamatos felügyelet, ritka mellékhatások, idioszinkrázia, minden orvos.

Gyógyszer - receptor kölcsönhatás

• A gyógyszerhatás helye lehet endogén liganddal rendelkező receptor, ion-csatorna, enzim, carrier.
• A receptoron specifikus kötődés jön létre, ami hatást vált ki.
• A gyógyszerek kötődhetnek kovalensen, ionosan, hidrogénkötéssel, hidrofób kölcsönhatással, vagy van der Waals erőkkel.
• A folyamat sztereoszelektív.
• A kinetika reverzibilis, tömeghatás törvénye szerint.

Farmokológiá - bevezetés

• Felosztása részterületekre:
• Farmakokinetika: Felszívódás (A), Eloszlás (D), Metabolizmus (M), Exkréció (E)
• Farmakodinámia. Hatásmechanizmus (HM), farmakológiai hatások (F), terápiás alkalmazások (TH), mellékhatások (MH), kölcsönhatások (KH), ellenjavallatok (EJ,KI), farmakoterápia (FK).
• A terápia alapfogalmai közé tartozik a gyógyszerek támadáspontja, a receptorok specificussa. A receptor lehet G-proteinhez kapcsolódó, ion-csatorna, enzim, stb.
• A receptorok lehetnek:
• Endogéb
• Nem-endogén
• A dózis-hatás függvény ábrázolásához figyelembe kell venni a gyógyszerek affinitását és a specifkus aktivitását.
• A terápiás kölcsönhatások, gyógyszerek interakciókra bonthatók:
• antagonizmus
• gyógyszerek 0,5 + 0,5 < 1 kölcsönhatása (hatás gyengülése)
• kompetitív
• reverziblis
• irreverziblis
• nem kompetetiv
• eltérő receptorok
• effektor mechanizmus
• szinergizmus
• Gyógyszerek 0,5 + 0,5 = 1 kölcsönhatása (Ibuprofen + paracetamol pl)
• potencirozó 0,5 + 0,5 > 1 (hipertónia, TBC, tumor, asthma terápia)

Farmakokinetikai Alapfogalmak

• Felszívódás, eloszlás, metabolizmus, kiülürés

A gyógyszerek eloszlása

• A gyógyszerek bejuthatnak:
• Aktív transzporttal
• Passzív transzporttal
• A gyógyszerek eloszlását befolyásolja:
• a máj vérellátása
• a gyógyszer oldékonysága
• kötődés fehérjékhez
• a membránok specializáltsága

Farmakodinámás hatást befolyásoló tényezők:

• Életkor: Gyermekkorban pl protein kötödés, konjugáció, konjugáció csökkenés figyelhető meg.
• Betegség: gyomor-bél motilitás, plazma protein csökkenés figyelhető meg
• Diéta: Gyomorürülés csökkenhet, kompleksz képződés figyelhető meg