Généralités sur les antibiotiques

Généralités sur les antibiotiques

• Les antibiotiques sont parmi les médicaments les plus utilisés en médecine.
• Leur utilisation a modifié le pronostic des maladies infectieuses d'origine bactérienne.
• La pénicilline G a été découverte en 1928 par Sir Alexandre Fleming.
• Les sulfamides ont été découverts en 1932 par Gerhard Dogmak Selmann.
• La streptomycine a été découverte en 1944 par Waksman.
• Il existe actuellement un arsenal thérapeutique riche en antibiotiques.
• La recherche de nouvelles molécules reste nécessaire en raison de la résistance croissante.
• En 1929, Fleming remarqua que la moisissure Penicillum notatum avait contaminé et décimé une de ses cultures de staphylocoques, bloquant le développement de la bactérie.
• Fleming formula l'hypothèse que la moisissure synthétisait une substance, la pénicilline, qui bloquait le développement de la bactérie.
• Fleming a reçu le prix Nobel en 1945 pour sa découverte.

Définition des antibiotiques

• Selon Selman Waksman (1942), un antibiotique est toute substance produite par un micro-organisme (champignon ou bactérie) inhibant la croissance ou détruisant d'autres micro-organismes.
• Une définition plus récente décrit un antibiotique comme toute substance d'origine biologique ou synthétique, agissant sélectivement sur une étape du métabolisme des bactéries.

Catégories d’antibiotiques

• Les antibiotiques sont divisés en deux catégories principales : bactériostatiques et bactéricides.
• Les antibiotiques bactériostatiques inhibent la croissance bactérienne, ralentissant ou arrêtant la multiplication. Ils agissent en phase stationnaire.
• Les antibiotiques bactéricides lysent la bactérie, agissant en phase exponentielle de croissance.

Cibles des antibiotiques

• Les antibiotiques peuvent cibler les sites suivants dans la bactérie :
  • La synthèse de la paroi
  • Les fonctions de la membrane cytoplasmique
  • La synthèse protéique
  • La synthèse de l’ADN
  • La synthèse de l’acide folique

Classification des antibiotiques

• Cinquante antibiotiques ont reçu leur autorisation de mise sur le marché (AMM).
• Ils sont répartis en 12 familles et 2 ATB orphelins.
• La classification se base sur différents critères :
  • L'origine (biologique ou synthétique).
  • La structure chimique (noyau actif).
  • Le spectre d’activité (espèces sur lesquelles l’ATB est actif).
  • Le mécanisme d’action (cible).

Antibiotiques par structure chimique et spectre d'activité

• Selon la structure chimique (noyau actif), les antibiotiques sont : bêta-lactamines, aminosides, phénicolés, tétracyclines, macrolides et apparentés, polypeptides, sulfamides (± triméthoprime), quinolones, nitro-imidazolés, nitrofuranes, rifamycines, glycopeptides, fosfomycine et acide fusidique.
• Spectre d'activité : anti-staphylocoques, anti-Pseudomonas et anti-anaérobies.

Antibiotiques et mécanismes d’action

• Les antibiotiques sont classés selon leur mécanisme d'action :
  • Inhibiteurs de la synthèse du peptidoglycane (paroi) : bêta-lactamines, fosfomycine, glycopeptides, bacitracine.
  • Inhibiteurs des synthèses protéiques : aminosides, macrolides, lincosamides, streptogramines (MLS), tétracyclines, chloramphénicol, acide fusidique et oxazolidinones.
  • Actifs sur les enveloppes membranaires : polymyxines E (colistine).
  • Inhibiteurs des acides nucléiques : rifamycines, quinolones, novobiocine et nitro-imidazolés.
  • Inhibiteurs de la synthèse de l’acide folique : sulfamides et triméthoprime.

Bêta-lactamines

• C'est la famille d'antibiotiques la plus vaste, représentant 40 à 50% des antibiotiques.
• Elles se caractérisent par la présence d'un cycle β-lactame.
• Elles sont classées en cinq groupes :
  • Pénams (pénicillines).
  • Oxapénams.
  • Céphems (céphalosporines).
  • Monobactams.
  • Pénems (carbapénèmes).

Pénicillines

• Les pénicillines sont divisées en plusieurs groupes :
  • Groupe G : Pénicilline G.
  • Groupe A : Ampicilline (Totapen), Amoxicilline (Clamoxyl).
  • Groupe M : Méthicillines (Oxacilline/Bristopen).
  • Groupe Pénicillines anti-pyocyaniques : spectre large, actif sur les BGN aérobies strictes (Pseudomonas, Acinetobacter).
  • Groupe des amidino-pénicillines : élargi aux groupes KES et Citrobacter.
• Les oxapénams sont inhibiteurs de β-lactamases, souvent associés à d’autres bêta-lactamines.
• L'acide clavulanique associé à l'amoxicilline est un exemple de ce type d’association.

Céphalosporines

• Les céphalosporines (céphems) sont des antibiotiques à large spectre, particulièrement efficaces contre les BGN.
• Première génération : Céfalotine, active surtout sur les Gram +, d'action limitée sur les Gram -. Indiquées pour les infections à streptocoques et staphylocoques ORL, respiratoires, urinaires et cutanées.
• Seconde génération : Céfoxitine, spectre élargi vers les Gram -.
• Troisième génération : Céfotaxime, moins active sur les Gram + mais plus efficace sur les entérobactéries, y compris les souches productrices de béta-lactamases. Céftazidime est active contre Pseudomonas.
• Quatrième génération : Céfépime, stable face aux plasmides et béta-lactamases.
• Cinquième génération : Ceftaroline, active sur les Gram + et -.

Monobactams et Pénems

• Les monobactams sont représentés par une seule molécule, l'aztréonam, efficace contre les infections à bacilles Gram - résistantes aux autres céphalosporines.
• Les pénems (carbapénèmes) sont considérés comme des molécules de dernier recours, à large spectre, actifs sur les Gram + (sauf SAMR) et les BGN.
• Exemples : Imipénème, Méropénème, Ertapénème et Doripénème.
• Ils sont en général administrés par voie parentérale et présentent une grande stabilité face aux β-lactamases.

Fosfomycine

• Antibiotique à spectre large, actif contre les cocci Gram+ et-, les bacilles Gram+ et - (sauf Pseudomonas), Acinetobacter et les anaérobies.
• Le chef de file de cette classe est la fosfocine.
• Elle est utilisée par voie orale pour le traitement monodose de la cystite aiguë chez la jeune femme.

Glycopeptides

• Deux molécules : Vancomycine et Teicoplanine.
• Elles ont un spectre étroit, actif contre les bactéries Gram+: staphylocoques et entérocoques résistants aux bêta-lactamines et pneumocoques résistants aux pénicillines.
• La vancomycine est utilisée pour le traitement des infections graves en milieu hospitalier.

Polypeptides

• Les antibiotiques polypeptidiques sont divisés en deux groupes aux natures et activités très différentes.
• Les polymyxines ont une activité antibiotique bactéricide contre les bactéries Gram -, le chef de file étant la polymixine E ou colistine.

Aminosides

• Bactéricides et très stables.
• Aminosides naturels anciens : Streptomycine, Kanamycine, Tobramycine, Gentamycine et Néomycine.
• Aminosides semi-synthétiques récents : Amikacine, Dibékacine, Nétilmicine.
• Ils sont actifs cocci et bacilles à Gram+ (sauf les Streptocoques), cocci et bacilles à Gram-, et mycobactéries (streptomycine, kanamycine).
• Les bactéries anaérobies sont résistantes aux aminosides.
• Ils sont souvent utilisés en association avec d'autres antibiotiques (β lactamines) et administrés par voie IM et IV.
• Effets secondaires incluent l'ototoxicité (oreille) et néphrotoxicité (rein).

Macrolides, Lincosamides et Streptogramines

• Les MLS sont des antibiotiques distincts chimiquement mais rassemblés dans un même groupe en raison de leurs modes d'action proches.
• Bactériostatiques, ils ont un spectre comparable à celui de la Péni G : cocci Gram+ et BGP, mais sont totalement inactifs sur entérobactéries et Pseudomonas.
• Exemples de macrolides : Spiramycine (Rovamycine), Josamycine, Azithromycine (Zithromax), Clarithromycine (Zeclar).
• Lincosamides : Lincomycine et Clindamycine.
• Streptogramines : utilisé comme antistreptococcique: Pristinamycine (pyostacine).

Phénicolés

• Ces antibiotiques ont un large spectre, incluant Chlamydiae et anaérobies.
• En Algérie, ils sont réservés au traitement de la fièvre typho-para-typhoïdique (Salmonella typhi).
• Exemples : Chloramphénicol, Thiamphénicol.
• Bactériostatiques.
• Contre-indiqués chez la femme enceinte et les enfants de moins de 6 ans en raison du risque d’insuffisance rénale grave.

Cyclines

• Spectre large, actives sur les germes à développement intracellulaire (Chlamydia, Brucelles, Rickettsies, Mycoplasmes...).
• Exemples : Tétracycline, Doxycycline, Minocycline.
• Contre-indiquées chez la femme enceinte et chez les enfants de moins de 8 ans.

Acide fusidique

• Le spectre est limité mais utilise comme anti staphylococcique.
• Bactériostatique.
• Chef de fil : Fucidine.

Rifamycines

• Molécules : Rifampicine (VO ou IV), Rifamycine SV
• Large spectre d’activité.
• Utilisées contre Mycobactéries (Mycobacterium tuberculosis).
• Actives à la fois sur les coques Gram+ et Gram- ainsi qu’un groupe diversifié de bacilles Gram-, dont Brucella.
• Agissent contre les développeurs bactériens cellulaires.

Quinolones et fluoroquinolones

• Quinolones: Acide nalidixique++
• Spectre d’activité : limite aux bacilles Gram- (Entérobactéries). Les bactéries Gram+ sont résistantes.
• Fluoroquinolones : il s'agit de quinolones classiques auxquelles un atome de fluor a été ajouté en position 6 ainsi qu'un substituant en position 7.
• Pefloxacine, Ofloxacine, Norfloxacine, Ciprofloxacine, Levofloxacine, Moxifloxacine
• Contre-indiquées chez l'enfant en raison de risques de troubles neurologiques et d'atteintes cartilagineuses.
• Ces dernières ont un spectre plus large, ciblant les bacilles Gram- (Entérobactéries, pseudomonas) et les cocci Gram+ (staphylocoques).
• Les nouvelles quinolones (Lévofloxacine) agissent sur les streptocoques, pneumocoques, listeria et anaérobies.
• Actives sur Chlamydia, Legionella, Brucella et Mycobactéries, avec une activité intracellulaire intense.

Produits nitrés

• Prodrogues dont certaines bactéries peuvent réduire (NO2), menant à l’apparition d'un dérivé toxique pour l'ADN par substitution de base ou cassure.
• Utilisés pour les infections intestinales.
• Nitrofurane: Nitrofurantoïne, Nifuroxazide (Ercéfuryl).
• Nitro-imidazole: Spectre limité aux bactéries anaérobies, surtout les bacilles Gram- et les bacilles Gram+ sporulés, avec le métronidazole (Flagyl).

Association Sulfamide-Triméthoprime

• L’association Sulfamide et Triméthoprime est composée de sulfaméthoxazole et de triméthoprime (cotrimoxazole), commercialisé sous le nom de Bactrim.
• Efficace contre bactéries Gram+ et Gram- (bacilles et Cocci) mais il existe beaucoup de résistances vis à vis de ces antibiotiques.