Formulation des suspensions

Définition des suspensions

• Une suspension est une dispersion hétérogène d'une substance insoluble finement divisée (phase interne solide) dans un liquide (phase externe).
• La phase interne est discontinue et dispersée, tandis que la phase externe est continue et sert de milieu dispersant, pouvant être aqueux ou huileux.

Avantages et inconvénients des suspensions

• Avantages :
• Les suspensions constituent une formulation intéressante pour les principes actifs insolubles dans les solvants aqueux ou non aqueux.
• Elles permettent de masquer le goût désagréable de certains principes actifs et facilitent la déglutition du patient.
• Elles permettent l'élaboration de formes retard, comme l'insuline retard, et améliorent la stabilité chimique des principes actifs (les antibiotiques en suspension sont plus stables qu'en solution).
• Elles augmentent par ailleurs la biodisponibilité par rapport aux comprimés et gélules.
• Inconvénients :
• La formulation des suspensions présente un problème majeur d'instabilité et de déshomogénéisation au cours de leur conservation et nécessite une mise au point délicate.

Instabilité physique des suspensions

• L'instabilité physique se manifeste par une séparation de phase ou une croissance des cristaux.
• La mouillabilité des particules, la sédimentation et la croissance des cristaux sont les principaux phénomènes affectant la stabilité physique des suspensions.

Mouillabilité

• L'introduction des particules dans le véhicule est une étape critique.
• Si la poudre est hydrophobe, les particules sont couvertes d'une couche d'air, empêchant le mouillage par le véhicule et favorisant l'agglomération ou la flottaison.
• Mouillage parfait : Angle de contact (Ɵ) pratiquement nul.
• Mouillage imparfait : Ɵ élevé, inférieur à 90°, avec prédominance des forces d'adhésion entre le liquide et la surface.
• Mouillage nul : Ɵ supérieur à 90° et inférieur à 180°C, avec prédominance des forces cohésives du liquide.
• Les substances tensioactives abaissent la tension superficielle du liquide dispersant, diminuent l'angle de contact et facilite le mouillage.
• Les tensioactifs (Tween 80 pour les phases aqueuses ; Span 60 pour les phases huileuses) s'adsorbent à l'interface solide/liquide, ce qui améliore l'étalement du liquide sur les particules.

Croissance des cristaux

• Une légère solubilité des cristaux peut entraîner leur croissance au détriment des plus petits.
• Une faible solubilité et une viscosité élevée de la phase continue ralentissent la croissance.
• Les changements de température pendant le stockage, le polymorphisme, la taille des particules et une faible concentration en particules solides peuvent entrainer la croissance des cristaux.
• Altération des propriétés physiques et d'écoulement (diminution de la facilité d'injection, formation de sédiments durs) et altération des propriétés thérapeutiques.
• Pour réduire au maximum la croissance des cristaux , éviter les températures extrêmes au stockage, utiliser une poudre avec une granulométrie serrée, utiliser des tensioactifs adsorbés à la surface, sélectionner l'état cristallin le plus stable, augmenter la viscosité, et préparer la suspension au moment de l'emploi.

Sédimentation

• Les particules dispersées finissent toujours par sédimenter dans les suspensions pharmaceutiques.
• L'homogénéité du système dépend d'une agitation préalable et facteurs importants :
• La vitesse de sédimentation
• La nature du sédiment formé.
• La loi de Stokes régit la vitesse de sédimentation d'une particule dans un liquide visqueux newtonien: V = (2 r² (d₁ - d₂) g) / 9 η.
• La loi de Kozeny s'applique aux suspensions plus concentrées et tient compte de la porosité de la phase interne.
• Les facteurs influençant les suspensions :
• La taille des particules,.
• La différence de densité entre les deux phases.
• La viscosité.
• La concentration.
• La réduction de la taille des particules par broyage homogénéise la suspension.
• Un broyage excessif peut provoquer des charges de surface favorisant l'agrégation.
• La modification de l'état cristallin peut affecter la biodisponibilité et l'activité du principe actif.
• Tailles moyennes des particules :
• Suspension buvable : Entre 1 et 50 μm.
• Suspension injectable : Entre 3 et 5 μm.
• Une faible différence de densité entre les phases est souhaitable.
• La viscosité peut être améliorée en augmentant la viscosité de la phase dispersante.
• Une concentration en phase solide plus élevée stabilise la suspension, mais difficile à contrôler car la posologie impose une limite.

Structure du sédiment

• La structure du sédiment conditionne la facilité de la remise en suspension
• Deux types de sédiments se forment : des sédiments défloculés et des sédiments floculés

Sédiment défloculé

• Les particules sédimentent séparément à cause des forces de répulsion.
• Formation du sédiment au fond du récipient, chassant le liquide interstitiel, créant des liaisons interparticulaires.
• Sédiment : Peux volumineux et compact, très difficile à remettre en suspension (caking).
• Le liquide surnageant : Opalescent à cause de la sédimentation lente des plus fines particules.
• Rapport F = Hu / H 0 de faible valeur = hauteur ultime du sédiment / hauteur totale de la préparation.

Sédiment floculé

• Les particules se lient entre-elles sous forme de flocons dans lesquels est emprisonnée une certaine quantité de liquide.
• Chaque flocon précipite à une vitesse qui dépend de sa taille et de sa porosité.
• Sédiment : formé par l'accumulation de flocons est très volumineux, poreux et facile à disperser.
• Le liquide surnageant est limpide car les plus fines particules sont intégrées dans les flocons.
• Une simple agitation suffit pour remettre les particules en suspension.

Comparaison des propriétés des suspensions floculées et défloculées

• Etat défloculé :
• Hauteur du sédiment = faible (cake).
• Taille des particules = Petite.
• Vitesse de sédimentation = Lente.
• Remise en suspension = Difficile (si cake).
• Structure du sédiment = Compact et peu volumineux.
• Liquide Surnageant = Opalescent.
• Etat floculé :
• Hauteur du sédiment = élevé
• Taille des particules = Grosse (agrégats de particules).
• Vitesse de sédimentation= Rapide.
• Remise en suspension = Aisée.
• Structure du sédiment = Poreux et volumineux.
• Liquide Surnageant = limpide.

Potentiel Zêta

• Toute particule solide insoluble en milieu aqueux développe des charges électriques.
• Les ions ne neutralisent que partiellement ses charges.
• Une couche diffuse d'ions associés la neutralise.
• Le potentiel zêta est la différence de potentiel entre la surface de la particule et le point de neutralité.
• Si le potentiel zêta est élevé, les particules se repoussent et il n'y a pas de floculat.
• Si l'ajout de floculant (ions de charge opposée) neutralise le potentiel zêta, une inversion des forces se produit et crée des floculats.
• Si une trop grande quantité d'ions est ajoutée, les particules vont acquérir une charge opposée à celle d'origine et le précipité redevient défloculé.

Formulation des suspensions

• Il faut connaitre la valeur du potentiel zêta pour déterminer la quantité optimale d'ions ou de surfactifs à ajouter, pour avoir un sédiment floculé.
• L'addition d'électrolytes de signe contraire à la charge électrique de la particule entraine une diminution du potentiel zêta et un abaissement de l'énergie de répulsion interparticulaire, induisant la floculation des particules.

Formulation par floculation contrôlée des particules

• Utiliser un agent floculant de charge opposée à celle des particules dispersées, par exemple : Sels de phosphates, sels de citrate, NaCl, KCl.

Formulation basée sur l’augmentation de la viscosité de la phase dispersante

• Si la taille des particules est grande, de 15 à 50 µm, les sédiments auront un faible volume, car elle prédomine l'action de la pesanteur qui empêche l'arrangement des particules en flocons.
• Augmenter fortement la viscosité du véhicule dispersant afin d'inhiber la sédimentation des particules.
• On utilise des agents de suspension (épaississants) d'origine naturel (gélatine, gommes, agar, argiles) ou synthétique (Dérivés de la cellulose -EC, CMC, HPMC-, Polymères de l'acide acrylique -carbopol® -, PVP, Argiles colloïdales).

Fabrication des suspensions

• Réduction de la taille des particules de la phase dispersée
• Choix de l’agent floculant
• Préparation du véhicule visqueux
• Dispersion des particules de principe actif dans le véhicule visqueux et homogénéisation du mélange
• Désaération de la préparation
• Remplissage sous agitation
• Conditionnement

Contrôles

• Facilité de Remise en suspension
• Volume de sédimentation
• Examen rhéologique
• Granulométrie
• pH
• Potentiel zêta
• Propreté microbiologique ou stérilité pour les suspensions injectable
• Essais de stabilité
• Dosage du PA