Farmaci Antibatterici: Antibiotici

Farmaci Antibatterici / Antibiotici

• Gli antibiotici sono molecole biologicamente attive contro i batteri.
• Possono essere di origine naturale, semi-sintetica o di sintesi, spesso con un basso peso molecolare.
• La penicillina è stata scoperta nel 1929 da Fleming.
• Il loro utilizzo nella pratica clinica risale agli anni '40.
• La maggior parte delle classi di antibiotici in uso sono state scoperte negli anni '60.
• L'ultima classe di molecole introdotta sono gli Oxalidinoni (es. Linezolid) all'inizio degli anni 2000.
• L'attività batteriostatica blocca la crescita batterica.
• L'attività battericida causa la morte dei batteri, a seconda della loro concentrazione.
• Agiscono su bersagli specifici della cellula batterica, come la parete, offrendo una tossicità selettiva.
• Altri bersagli includono ribosomi 30S e 50S, il complesso 70S, enzimi, LPS e vie metaboliche.

Terminologia Comune

• Spettro antibatterico: Intervallo di attività di un antimicrobico efficace contro i batteri.
• Antibiotico batteriostatico: Inibisce la crescita dei batteri senza ucciderli.
• Antibiotico battericida: Uccide i batteri.
• MIC (Minima Concentrazione Inibente): È la concentrazione più bassa di antibiotico che in grado di inibire la crescita batterica.
• MBC (Minima Concentrazione Battericida): È la concentrazione più bassa di antibiotico che uccide il 99,9% della popolazione batterica.
• Combinazione: Si possono utilizzare per ampliare lo spettro antibatterico, prevenire resistenze, o ottenere un effetto sinergico.
• Sinergismo: Si verifica quando la combinazione di due antibiotici aumenta l'attività battericida rispetto ai singoli antibiotici.
• Antagonismo: Si verifica quando l'attività di un antibiotico interferisce con quella dell'altro, riducendo l'efficacia complessiva.

Bersagli degli Antibiotici

• Gli antibiotici agiscono su target batterici come la sintesi della parete, dove agiscono Cicloserine, Fosfomicina, Glicopeptidi, Bacitracina, Penicilline, Cefalosporine e Carbapenemi.
• Possono agire sul metabolismo dell'acido folico, ad esempio Sulfamidici and Trimetoprim.
• Agiscono anche sulla membrana, come le Polimixine.
• Antibiotici mirano anche alla sintesi proteica, con Mupirocina e Puromicina che agiscono sul tRNA.
• Alcuni interferiscono con il DNA, come Novobiocina che agisve su DNA polimerasi.
• Chinoloni che agiscono su DNA girasi e Topoisomerasi.
• Rifampicina su RNA polimerasi.
• Esistono anche farmaci che bloccano la sintesi proteica agendo sui ribosomi.
• Macrolidi, Cloramfenicolo e Lincosamidi inibiscono la subunità 50S.
• Tetracicline, Spectinomicina, Streptomicina, Aminoglicosidi e Nitrofurani inibiscono la subunità 30S.

Resistenza agli Antibiotici

• Nel 2019, si sono registrati 5 milioni di decessi a livello globale.
• L'OMS e il CDC hanno individuato i microrganismi resistenti più critici.
• Tra questi ci sono Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae e Streptococcus pneumoniae.
• Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa, ESKAPEE e Mycobacterium tuberculosis sono altri patogeni rilevanti.

Meccanismi Molecolari dell'ABR

• L'ABR è correlata alla permeabilità delle barriere, pompe di efflusso, modificazione del target e enzimi inattivanti.
• Si verifica anche inibizione della sintesi di DNA, RNA e della parete batterica, così come della sintesi proteica.
• La resistenza di un farmaco è legata a: Resistenza intrinseca(fenotipo), Resistenza adattiva, Resistenza acquisita, Modificazione del farmaco, Inattivazione dell'antibiotico e Modifica della permeabilità.

Beta-Lattamici

• I Beta-lattamici si suddividono in penicilline, cefalosporine, monobattami e carbapenemici.
• Impediscono la formazione di legami crociati tra i polimeri del peptidoglicano, legandosi alle transpeptidasi (PBP).
• La Penicillina G, derivata da Penicillium, è attiva contro batteri G+ e G-; i derivati sono attivi contro Pseudomonas spp.
• Le cefalosporine, derivate dal Cephalosporium, sono numerose (5 generazioni), con cefotaxime e ceftazidime tra le più famose.
• I Carbapenemici hanno un ampio spettro d'azione G+/G-, inclusa PSAE, e sono attivi anche contro gli anaerobi.

Resistenza Farmacologica ai Beta-lattamici

• I batteri possono resistere modificando il bersaglio (producendo PBP modificate, come nel caso di MRSA).
• Un altro meccanismo è la produzione di beta-lattamasi, enzimi che degradano l'antibiotico.
• Esistono circa 100 varianti di beta-lattamasi, tra cui penicillinasi, cefalosporinasi e carbapenemasi.
• La produzione di ESBL (beta lattamasi a spettro esteso) degrada le cefalosporine di terza e quarta generazione.
• CRE (enterobatteri resistenti ai carbapenemici) e CPE (enterobatteri produttori di carbapenemasi) sono un problema crescente.
• Cé necessaria la sorveglianza e l'isolamento per evirare la diffusione.

Glicopeptidi

• Esempi di glicopeptidi includono vancomicina e teicoplanina.
• Hanno un elevato peso molecolare, sono idrofilici ed attivi solo contro i batteri Gram-positivi.
• Si legano al dimero di D-alanina, inibendo l'azione dei Beta-lattamici
• La resistenza si sviluppa quando i batteri modificano il bersaglio (D-ala) in dimero D-alanina-D-lattato.
• La resistenza è diffusa tra gli Enterococchi detti VRE (Vancomycin Resistant Enterococci).
• In Italia, VISA (Vancomycin Intermediate S.aureus) e VRSA (Vancomycin resistant S.aureus) sono rari.

Aminoglicosidi

• Gli aminoglicosidi sono amminozuccheri prodotti da actinomiceti che si legano alla subunità 30S dei ribosomi, bloccando la traduzione.
• Portano alla formazione di proteine non funzionali e quindi destabilizzano la membrana.
• Agiscono contro batteri G+/G- ma non hanno effetto su anaerobi, sono idrofilici.
• Esempi di aminoglicosidi sono Amicacina, Gentamicina e Tobramicina.
• Gli aminoglicosidi agiscono in sinergismo con i Beta-lattamici.
• La resistenza si sviluppa con l'aggiunta di gruppi acetile, fosfato, adenile che impediscono all'antibiotico di legarsi al bersaglio.

Tetracicline

• Le tetracicline sono prodotti da streptomiceti che agiscono sulla subunità 30S dei ribosomi.
• Sono attive contro batteri G+/G- e batteri intracellulari.
• Gli effetti collaterali includono la distruzione della flora intestinale e l'alterazione della struttura ossea e dei denti.
• L'uso non è consigliato per i bambini.
• La resistenza si sviluppa con la presenza di pompe di efflusso sul batterio.
• Le Glicilcicline rappresentano una nuova classe di tetracicline attive anche contro pompe di efflusso.

Macrolidi

• I Macrolidi, prodotti da streptomiceti, bloccano la sintesi proteica agendo sulla subunità 50S dei ribosomi.
• Sono attivi contro batteri G+, Micoplasmi e Legionella.
• Esempi di macrolidi includono Eritromicina, Claritromicina e Azitromicina, assieme a Lincosamidi (Clindamicina) e Streptogramine.
• La resistenza si verifica con la produzione di metilasi da parte dei batteri, con conseguente ingombro sterico sul bersaglio.
• La presenza di pompe di efflusso per macrolidi è un altro meccanismo di resistenza.

Oxalidinoni

• Gli Oxalidinoni sono antibiotici di sintesi recenti e innovativi.
• Il Linezolid si lega a 50S e inibisce la sintesi proteica.
• Sono definiti antibiotici "di riserva" e sono attivi contro MRSA e VRE.
• La resistenza è associata a mutazioni delle proteine ribosomiali.

Fluorochinoloni

• I fluorochinoloni sono antibiotici di sintesi ad ampio spettro, attivi anche contro i micobatteri.
• Acido nalidixico e norfloxacina ne sono esempi.
• Si legano a enzimi fondamentali per la sintesi del DNA (girasi e topoisomerasi IV).
• La resistenza è associata a modifiche del bersaglio (geni della girasi e della topoisomerasi), produzione di fattori protettivi ed espressione di pompe di efflusso.

Rifampicina

• La rifampicina è un derivato della rifamicina B prodotta da streptomyces.
• Si lega all'RNA polimerasi DNA dipendente, inibendo la sintesi dell'RNA.
• È attivo contro batteri G+ e Micobatteri.
• La resistenza è legata a mutazioni del gene della subunità beta dell'RNA polimerasi.
• Viene somministrato in combinazione con altri antibiotici.

Polimixine

• Le polimixine, come colistina e polimixina B, sono polipeptidi ciclici con coda di acidi grassi.
• Hanno un elevata tossicità, e sono attivi contro batteri G-.
• La resistenza è legata a mutazioni dei geni LPS e mutazioni plasmidiche (gene mcr).

Daptomicina

• La daptomicina è un polipeptide ciclico prodotto da Streptomyces.
• Si lega alla membrana citoplasmatica, causando la morte cellulare, ed è Attiva vs G+, MRSA, VRE.

Sulfamidici

• I sulfamidici bloccano la sintesi dell'acido folico, sostituendo l'acido para-aminobenzoico e bloccando la produzione di timidine, purine, metionina, e glicina.
• Sono inattivi nelle zone di necrosi.
• Agiscono contro batteri G+/G-, Chlamydia e Nocardia.

Trimetoprim

• Il trimetoprim blocca una fase diversa rispetto ai sulfamidici.
• L'associazione con sulfamidici rende il farmaco attivo verso G+/G-, ideale per UTI.

Farmaci Antivirali

• Gli antivirali sono difficili da impiegare senza causare tossicità cellulare, agiscono su virus specifici, e sono pochi.
• L'indice terapeutico è il rapporto tra la dose tossica e la dose con effetto antivirale, ed è compreso tra 100 e 1000.
• La resistenza è legata all'elevato tasso di mutazione di alcuni virus a RNA e al trattamento delle patologie croniche (HBV, HCV, AIDS).

Meccanismi di Azione degli Antivirali

• Gli antivirali possono inibire l'entrata, la scapsidazione, la sintesi degli acidi nucleici, la proteasi e il rilascio.

Inibitori dell'Adsorbimento Virale

• Bloccano l'adsorbimento virale con molecole simili al recettore cellulare o all'anti-recettore virale.
• Maraviroc è un antagonista di uno dei co-recettori (CCR-5) utilizzato da ceppi R5-tropici di HIV.
• Approvato per pazienti adulti infetti da HIV negli stadi iniziali di malattia e con alta carica virale.
• Alcuni farmaci in via di sviluppo sono contro Herpes.

Inibitori della Fusione Virale

• Enfurvirtide (T20) blocca la fusione e l'ingresso del HIV, inibendo gp41.
• É l'unico farmaco in terapia che agisce in questo modo.
• Approvato in stadi avanzati della malattia per adulti e bambini con piú di 6 anni.
• Alcuni farmaci in via di sviluppo sono contro Paramyxovirus (es. Morbillo, VSV, virus parainfluenzale).

Inibitori dello Scapsidamento Virale

• Amantadina e Rimantadina sono farmaci anti-influenzali che bloccano la proteina M2 del virus Influenza A.
• Impedisce acidificazione virione, liberazione RNA e replicazione e emoagglutinina.
• Questo approccio porta all'insorgenza delle resistenze ed é causa di tossicità SNC.
• Pleconaril e Arildone bloccano lo scapsidamento di Piconavirus (Rhino ed Enterovirus).
• Questi ultimi sono poco utilizzati

Inibitori della Sintesi degli Acidi Nucleici Virali

• Farmaci analoghi nucleosidici o nucleotidici bloccano l'elongazione.
• Sono la tipologia di farmaco piú disponibile e agiscono sulla Replicazione del genoma virale.
• Sono Utili per il trattamento di VIRUS ERPETICI e HIV.

Aciclovir e Valaciclovir

• .Aciclovir e Valaciclovir sono farmaci analoghi della guanosina attivi contro HSV-1/2, VZV, CMV, EBV.

• HSV e VZV usano la TK per fosforilare i farmaci e renderli disponibili per la DNA polimerasi.

• Penciclovir e Famciclovir inibiscono HSV e VZV, a persistono piú a lungo.

• Ganciclovir e Valganciclovir sono analoghi della guanosina che hanno un gruppo idrossimetilico e sono piú attivi contro CMV

• Il GCV é convertito da pk UL97 e di CMV: Maggiormente attivo ma presenta piú alta tossicitá.

• é utilizzato in pazienti trapiantati o con AIDS infettati con CMV

• Cidofovir è attivo nei pazienti AIDS contro CMV, Poliomavirus, o Papillomavirus.

• Ha un'azione nefrotossica.

• Ha un'azione in assenza di fosforilazione.

NRTI

• Analoghi nucleosidici per il trattamento dell' HIV hanno come effetto l'inibizione della trascrittasi inversa (RT).
• Tra questi, l'azotimidina (AZT) è stato il primo farmaco contro l'AIDS.
• Agiscono inibendo l'elongazione e la sistesi del cDNA attraverso la fosforilita da chinasi cellulari.
• Ulteriori prodotti: Stavudina (d4T), Lamivudina (3TC), Dideossinosina (ddI), Dideosicitidina (ddC)
• Entricitabina (FTC) e Abacavir.
• I farmaci evidenziati sono in associazione con AZT e possono essere usati anche contro l'HBV.

NtRTI

• Analoghi nucleotidici (differiscono per base azotata o zucchero) > inibizione RT di HIV
• Tenofovir, Adefovir, Entecavir e Telbivudina

Farmaci per il trattamento dell'HIV

• Analoghi non nucleosidici portano all'inibizione della RT e devono essere utili in combinazione con analoghi nucleosidici e nucleotidici.
• L'alto tasso di errore della RT HIV contribuisce a una rapida comparsa delle mutazioni da parte dei virus.
• Includono Nevirapina, Relviripina, Delavirdina, Efavirenz e Entravirina.
• La terapia HAART (Highly Active Anti-Retroviral Therapy) utilizza più farmaci con bersagli o meccanismi d'azione differenti.

Foscarnet

• Foscarnet agisce come analogo non nucleosidico che si lega alla DNA polimerasi di Herpesvirus.
• Viene approvato per il trattamento della retinite causata da CMV in pazienti affetti da AIDS, ma causa tossicità.

Ribavirina

• Attiva contro bersagli virali e cellulai (inibizione polimerasi)

Famaci che bloccano il Capping degli mRNA.

• La Ribavirina è attiva su bersagli virali e cellulari (inibizione polimerasi) e é approvata per il trattamento di:
• RSV (nei bambini con bronchiolite, broncopolmonite, e influenza) attraverso aerosol.
• Morbillo negli adulti e ebola
• Lassa fever, Rift volley fever e Crimean Congo tramite somministrazione per os.
• Ulteriori farmaci (usati contro l'HCV) che possono combinarsi all'INF-alfa:
• Sofosbuvir e Dasabuvir iniscono l'NSSB, mentre Daclatasvir, ledipasvir, ombitasvir, velptasvir e pibrentaasvir inibiscono la NS5A
• Tra gli effetti collaterali troviamo: Anemia, Iperbilirubinemia, Iperuricemia, orticaria e disturbi di vario tipo.
• In generale, si preferiscono le terapie combinate.

Nuovi farmaci per il trattamento dell'influenza

• Analoghi nucleosidici purinici che bloccano la replicazione del virus influenzale.
• In particolare:
  • Favipiravir (T-705, Avigan).
  • Baloxavir marboxil
• Tali farmaci somministrabili per os e attivi vs influenza A/B.