Capítulo 14

Introducción a los Errores de la Morfogénesis

• Los errores de la morfogénesis, también conocidos como defectos al nacimiento o congénitos, son alteraciones morfológicas o funcionales presentes al nacer.
• Las causas principales de estos defectos son desconocidas, multifactoriales, cromosómicas, genéticas o ambientales.
• La incidencia de estos errores es del 3-5%, aumentando con la edad hasta un 8% a los 5 años.
• Aproximadamente el 10% de recién nacidos muertos presentan errores de la morfogénesis.
• Alrededor del 40% de los abortos espontáneos, especialmente en el primer trimestre, están relacionados con errores de la morfogénesis.
• Los defectos al nacimiento son la tercera causa más frecuente de mortalidad perinatal en países desarrollados y en vías de desarrollo.
• Un 20% de los individuos nacidos con un defecto de este tipo experimentarán repercusiones graves en la infancia temprana.
• Los errores de la morfogénesis son alteraciones estructurales presentes durante la etapa prenatal, detectables por métodos clínicos prenatales o después del nacimiento.
• Los sinónimos incluyen defectos al nacimiento, defectos congénitos y dismorfias fetales; el término "malformaciones" se utiliza actualmente de forma más restringida.

Clasificación de los Errores de la Morfogénesis

• Los errores de la morfogénesis se clasifican en malformaciones, deformaciones, disrupciones y displasias.
• Estos defectos pueden ser estructurales o funcionales.
• La clasificación actual se basa en la patogenia, es decir, en los mecanismos que producen el defecto.

Patogenia de los Errores de la Morfogénesis

• La malformación se considera un defecto morfológico resultante de un proceso de desarrollo intrínsecamente anómalo desde el principio. Un ejemplo es la otocefalia.
• La disrupción es un defecto morfológico causado por factores extrínsecos que actúan sobre un proceso de desarrollo inicialmente normal, como las bandas amnióticas o fármacos. Un ejemplo es el síndrome de bridas amnióticas.
• La deformación es un defecto morfológico causado por fuerzas mecánicas, como embarazo gemelar u oligohidramnios, que alteran la forma o posición de una estructura. Un ejemplo son las alteraciones ocasionadas por oligohidramnios.
• La displasia es la organización anómala de células en un tejido debido a alteraciones en el proceso del desarrollo, pudiendo afectar a varios órganos. Un ejemplo es la displasia ósea.
• La gravedad de los defectos se clasifica en alteraciones morfológicas mayores, que afectan la función y suelen requerir cirugía, y alteraciones morfológicas menores, que son problemas estéticos sin relevancia clínica.
• La presencia de 3 o más alteraciones morfológicas menores aumenta el riesgo de coexistencia de alteraciones morfológicas mayores.
• Los términos importantes incluyen hipoplasia, hiperplasia, hipotrofia, hipertrofia, aplasia y atrofia.

Tipos de Alteraciones Morfológicas

• Hipoplasia e hiperplasia son el resultado de la disminución o el aumento en el número de células, respectivamente.
• Hipotrofia e hipertrofia son el resultado de la disminución o el aumento en el tamaño de las células, respectivamente.
• Agenesia es la ausencia de un órgano o estructura debido a la falta del primordio, como en la agenesia pulmonar o renal.
• Aplasia es la falta de desarrollo de un órgano o estructura, con la presencia de un esbozo rudimentario, como la aplasia de un lóbulo pulmonar.
• Atrofia es la disminución en el desarrollo normal de un tejido u órgano, causada por la reducción en el tamaño o número de células.
• Simplasia es la fusión de órganos o estructuras que deben desarrollarse de forma independiente, como en la ciclopía o la sindactilia.
• Esquizoplasia es la duplicación o separación de estructuras que deben desarrollarse juntas, como en la espina bífida o el labio hendido.
• Ectopia es el desarrollo de estructuras u órganos fuera de su posición normal, como el riñón pélvico o la criptorquidia.
• Coristoplasia es cuando dos órganos ocupan posiciones inversas, como en la ciclopía con la probóscide arriba del ojo.
• Disgenesia es el desarrollo anómalo de un órgano por la degeneración de sus tejidos, como la disgenesia gonadal o la anencefalia.
• Metaplasia es la transformación de un tejido en otro, como el tejido endometrial en la mucosa nasal.
• Atavismo es la aparición de estructuras ancestrales, como la presencia de cola al nacimiento.
• Atresia es la ausencia de la luz o cavidad de una estructura hueca, como en la atresia esofágica.
• Estenosis es la disminución del tamaño de la luz o cavidad de una estructura hueca, como en la estenosis pilórica.
• Hernia es el abultamiento formado por la salida de estructuras o tejido a través de una abertura natural, como la hernia umbilical.
• Fístula es la comunicación entre un órgano y la superficie interna o externa del cuerpo, como la fístula traqueoesofágica.
• Quiste es la formación de un saco cerrado que contiene líquido o material semisólido, como el quiste del conducto tirogloso.
• Divertículo es la formación de una estructura hueca que deriva de un órgano y permanece unida a este, como el divertículo ileal o de Meckel.

Patrones de Alteraciones Morfológicas

• Las alteraciones morfológicas pueden presentarse de forma aislada o múltiple.
• La coexistencia de varios defectos morfológicos puede manifestarse como un patrón dismórfico reconocible.
• Los patrones se dividen en secuencia, defectos de campo, síndromes y asociaciones.
• Secuencia es un conjunto de alteraciones morfológicas derivadas de una anomalía inicial, como la secuencia de Potter.
• Defectos de campo son alteraciones morfológicas ocasionadas por un defecto en un campo del desarrollo, que es la parte del embrión que reacciona como una unidad coordinada.
• Los defectos de campo pueden ser monotópicos (anomalías contiguas, como labio y paladar hendidos) o politópicos (anomalías localizadas a distancia, como los defectos del campo acrorrenal).
• Síndrome es un conjunto de alteraciones morfológicas relacionadas por su patogenia que no representan una secuencia o un defecto de campo politópico, como el síndrome de Crouzon.
• Asociación es un conjunto de anomalías que se combinan más frecuentemente de lo esperado por azar y cuya causa común es desconocida, como la asociación VACTERL.

Etiología de los Errores de la Morfogénesis

• La etiología de los errores de la morfogénesis se considera desconocida o idiopática en un 50-60% de los casos.
• Dentro de las causas conocidas predominan las alteraciones cromosómicas (6-7%), genéticas (7-8%), teratógenos (7-10%) y factores multifactoriales (20-25%).
• Las alteraciones cromosómicas son una causa del 0.7% en recién nacidos, más del 50% en abortos espontáneos y 2% en embarazos de mujeres mayores de 35 años.
• Estas alteraciones se deben a la no disyunción de cromosomas durante la meiosis o mitosis.
• Pueden ser numéricas (alteración en el número de cromosomas) o estructurales (alteración en la estructura de los cromosomas).

Alteraciones Cromosómicas Numéricas

• Las alteraciones cromosómicas numéricas se deben a un mayor o menor número de cromosomas y pueden ser euploidías o aneuploidías.
• Euploidías son un múltiplo exacto del número haploide (n), como triploidías (3n=69) o tetraploidías (4n=92), originadas por polispermia o errores en la meiosis. Son causas de aborto.
• Aneuploidías implican la falta o el exceso de cromosomas, pero no en un múltiplo exacto del número haploide, afectando tanto a cromosomas sexuales como a autosomas.
• Monosomía es la falta de un cromosoma, dejando 45 cromosomas en total.
• Trisomía, tetrasomía y pentasomía son el exceso de uno, dos y tres cromosomas, dejando 47, 48 y 49 cromosomas respectivamente.
• La única monosomía compatible con la vida es el síndrome de Turner (45, X), resultado de la falta de otro cromosoma X o Y.
• Las trisomías compatibles con la vida incluyen el síndrome de Down (trisomía 21), el síndrome de Edwards (trisomía 18) y el síndrome de Patau (trisomía 13).
• El síndrome de Klinefelter (47, XXY) es la trisomía más frecuente de los cromosomas sexuales.
• La trisomía 16 es la cromosomopatía más habitual en los abortos espontáneos.

Alteraciones Cromosómicas Estructurales

• Son alteraciones en la estructura de los cromosomas detectables con microscopio.
• Se producen por la rotura de uno o más cromosomas seguida de un reordenamiento anómalo o pérdida parcial.
• Pueden ser causadas por factores ambientales como radiaciones, fármacos, productos químicos y virus.
• Se clasifican en reordenamientos equilibrados (sin pérdida de información) y desequilibrados (con pérdida o ganancia de información).
• Los reordenamientos equilibrados no suelen producir un fenotipo característico, pero constituyen un riesgo para la siguiente generación al convertir a los individuos en "portadores".
• Los tipos de reordenamientos equilibrados son inversión (giro de un fragmento cromosómico) y translocación (desplazamiento de un segmento a otro cromosoma).
• La inversión implica un reordenamiento lineal de la información genética y requiere dos roturas seguidas de la reinserción del fragmento invertido.
• Pericéntrica es si el fragmento invertido incluye el centrómero, paracéntrica si no lo incluye.
• La inversión más frecuente es la pericéntrica en el cromosoma 9 [inv(9)(p11q12)], sin efecto deletéreo.
• La translocación es el desplazamiento de un segmento de un cromosoma a otro no homólogo.
• Translocación recíproca es el intercambio recíproco de un segmento entre cromosomas no homólogos, el tipo más frecuente de reordenamiento cromosómico (1 en 500 recién nacidos vivos).
• Las personas con translocación recíproca pueden producir gametos genéticamente desequilibrados, lo que muy a menudo da lugar a monosomías o trisomías parciales, produciendo una serie de defectos morfológicos al nacimiento.
• La translocación Robertsoniana (fusión céntrica) implica roturas en el extremo final de los brazos cortos de dos cromosomas acrocéntricos no homólogos.
• Los cariotipos resultantes tendrán solo 45 cromosomas.
• Los segmentos cromosómicos grandes se fusionan por sus regiones centroméricas, dando lugar a un nuevo cromosoma grande metacéntrico o submetacéntrico.
• Esta translocación puede ocurrir entre los cromosomas 14 y 21, lo que puede producir un síndrome de Down sin ser una trisomía 21.
• Los reordenamientos desequilibrados incluyen deleción (pérdida de una porción de un cromosoma) y duplicación (repetición de un fragmento). También cromosoma en anillo, isocromosomas y cromosoma dicéntrico.
• Deleción puede causar síndromes de genes contiguos, como el síndrome de cri-du-chat (del 5p) o el síndrome de Prader-Willi (del 15q12).
• Microdeleciones afectan a una porción muy pequeña de un cromosoma, como la microdeleción 22q11.2 (síndrome CATCH-22).
• Isocromosomas son cromosomas a los que les falta uno de los brazos y tienen el otro duplicado.
• Cromosoma dicéntrico es un tipo raro de reordenamiento cromosómico en el que 2 segmentos cromosómicos se rompen y se fusionan en los extremos con pérdida de los fragmentos acéntricos, con mayor frecuencia en los cromosomas sexuales.
• Defectos cardíacos, anomalía facial, hipoplasia Tímica, paladar hendido (Cleft) e Hipocalcemia. CATCH.
• Se localiza en el brazo largo del cromosoma 22 abarca una región de 1.5 a 3 megabases que compromete a 30-40 genes.
• El TBX1 y el COMT están localizados en la parte central de la microdeleción.
• La incidencia es en 1 de cada 4,000 nacidos vivos,
• Una hibridación in situ con fluorescencia (FISH) puede detectar esta anomalía cromosómica.

Alteraciones Genéticas

• Se deben a una mutación de un alelo que produce un cambio que lleva a la pérdida de su función.
• Suelen ser nocivas y muchas de ellas letales.
• Se conocen unos 5,000 fenotipos, de los cuales el 54% son de herencia autosómica dominante, el 36% autosómica recesiva y el 10% ligada al sexo.
• Pueden ser producidas por agentes ambientales o químicos.
• En la herencia autosómica dominante, una sola copia del alelo mutado basta para manifestar la enfermedad.
• La probabilidad de heredar la enfermedad es del 50%.
• Ejemplos de herencia autosómica dominante incluyen acondroplasia, enfermedad de Huntington y neurofibromatosis.
• En la herencia autosómica recesiva, es necesario que ambos alelos estén mutados para manifestar la enfermedad.
• El riesgo de presentar este tipo de enfermedad aumenta si hay consanguinidad.
• Ejemplos de herencia autosómica recesiva incluyen fibrosis quística, hiperplasia suprarrenal congénita y enfermedad de Tay-Sachs.
• En la herencia ligada al X dominante, el alelo mutado en el cromosoma X domina sobre el normal, siendo más frecuente en mujeres.
• Un ejemplo es el raquitismo hipofosfatémico.
• En la herencia ligada al X recesiva, es necesario que ambos alelos del cromosoma X estén mutados para que se manifieste la enfermedad, siendo más frecuente en hombres.
• Ejemplos de herencia ligada al X recesiva incluyen hemofilia A y distrofia muscular de Duchenne.

Alteraciones Ambientales (Teratógenos)

• Los teratógenos son agentes que pueden causar defectos al nacimiento al interferir con el desarrollo embrionario o fetal.
• Se clasifican en físicos, químicos, farmacológicos y metabólicos.
• La susceptibilidad a un teratógeno depende del genotipo del embrión o feto, del momento del desarrollo y de la dosis.
• Los agentes teratógenos actúan de forma específica en células y tejidos en desarrollo, actuando a través de la mutación, las alteraciones cromosómicas, la interferencia mitótica o la inhibición enzimática.
• Los teratógenos físicos incluyen radiaciones atómicas, rayos X e hipertermia.
• Los teratógenos químicos incluyen alcohol, nicotina, metilmercurio y solventes industriales.
• Los teratógenos farmacológicos incluyen talidomida, antibióticos, anticoagulantes y hormonas sexuales.
• Los teratógenos infecciosos incluyen el virus de la rubéola, el citomegalovirus y el Toxoplasma gondii.
• Los teratógenos metabólicos incluyen diabetes mellitus, fenilcetonuria materna e hipotiroidismo.
• Agentes infecciosos como Treponema pallidum, Mycobacterium tuberculosis y el Virus del Zika producen también alteraciones.

Alteraciones Multifactoriales

• Representa la mayor parte de las dismorfias congénitas aisladas más frecuentes, como labio hendido, luxación congénita de cadera, cardiopatías congénitas y estenosis pilórica.
• Su tendencia familiar definida es del 2 al 4%.
• Su etiología incluye factores genéticos (herencia poligénica), ambientales (internos o externos) y estocásticos (azar).

Diagnóstico Prenatal

• Es la determinación del estado de salud o enfermedad de un embrión o feto mediante diferentes técnicas que permiten estudiarlo en el interior del útero.
• Los chequeos de rutina incluyen la determinación del peso materno, la medición del fondo uterino, la auscultación fetal y la ecografía.
• Las indicaciones generales de las técnicas de diagnóstico prenatal incluyen sospecha de enfermedad fetal, edad materna avanzada, antecedentes familiares de alteraciones genéticas o cromosómicas, exposición materna a teratógenos y consanguinidad de la pareja.
• Las técnicas de diagnóstico prenatal se clasifican en aquellas sin riesgo o riesgo mínimo (como el triple marcador del suero materno y la ecografía) y aquellas con riesgo.
• El triple marcador del suero materno cuantifica hormonas como la alfafetoproteína, la gonadotropina coriónica humana y el estriol no conjugado para detectar riesgos de alteraciones fetales.
• La ecografía es una técnica no invasiva que utiliza ultrasonido para valorar la forma, dimensiones y movilidad del embrión o feto.
• Las técnicas con riesgo incluyen la amniocentesis (extracción de líquido amniótico) y la biopsia de vellosidades coriónicas (toma de muestra de vellosidades coriónicas).
• Las indicaciones generales para emplear técnicas invasivas son edad materna avanzada, hijo previo con anomalías cromosómicas y anomalías fetales detectadas por ecografía.
• La amniocentesis permite analizar sustancias y células del líquido amniótico para detectar alteraciones metabólicas, cromosómicas y genéticas.
• La biopsia de vellosidades coriónicas se puede realizar en etapas más tempranas del embarazo y ofrece la misma información que la amniocentesis.
• Otras técnicas de diagnóstico prenatal poco frecuentes incluyen la toma percutánea de sangre umbilical, la radiología, la resonancia magnética y la fetoscopia.
• El diagnóstico genético preimplantación consiste en analizar el ADN de una célula del embrión en etapa de mórula obtenida mediante fertilización in vitro.