دورة الخلية ونقاط التفتيش

بالتأكيد ، إليك ملاحظات دراسية مفصلة حول دورة الخلية ونقاط التفتيش:

دورة الخلية

• دورة الخلية أو دورة انقسام الخلية، هي مجموعة من الضوابط لضمان أن تتبع جولة واحدة من الانقسام جولة واحدة من تضاعف ADN.
• تتكون دورة الخلية حقيقية النواة من مراحل متميزة.
• تتكون مرحلة M من الأحداث الأكثر دراماتيكية مثل الانقسام النووي (الخيطي) والانقسام السيتوبلازمي (التحريك الخلوي).
• بقية دورة الخلية تسمى الطور البيني ، والذي يتضمن G1 و S و G2.
• يضاعف الخلية ADN وينسخ الجينات ويقوم بتجميع البروتينات وينمو خلال الطور البيني.

مراحل دورة الخلية

• المرحلة G1: فترة فاصلة (10-14 ساعة) بين مرحلتي M و S.
• المرحلة S: يحدث فيها تضاعف ADN (3-6 ساعات).
• المرحلة G2: فترة (2-4 ساعات) بين المرحلتين S و M.
• المرحلة M: ينقسم فيها النواة (الخيطي) وينقسم السيتوبلازم (التحريك الخلوي) ويستغرق حوالي ساعة واحدة.

الطور G0

• يمكن تقسيم المرحلة G1 إلى مرحلة الهدوء الأيضي G0 تستمر من 8 ساعات إلى سنوات وتسمى نقطة التقييد RP.

التحولات الرئيسية لدورة الخلية

• التحول G1-S هو لبدء تضاعف ADN.
• التحول G2-M هو للفصل الكر وموسومي.

الانتقال G0-G1

• المحدد الرئيسي لانقسام الخلية هو كفاءة الانتقال G0-G1.
• قد يرتبط هذا التحول بالتعبير عن منتجات الجينات المبكرة الفورية استجابة لمحفزات انقسامية.
• التعبير الجيني المبكر الفوري ضروري ولكنه غير كاف لضمان التقدم في دورة الخلية.
• قد يكون هناك حاجة لعامل نمو لتقدم دورة الخلية.

التحكم في دورة الخلية

• تضمن تنظيم دورة الخلية نسخ ADN للخلايا المنقسمة بشكل صحيح، وإصلاح أي أخطاء في ADN ، وتلقي كل خلية ابنة مجموعة كاملة من الكر وموسومات.
• تحتوي الدورة على نقاط تفتيش تتيح لبعض الجينات التحقق من الأخطاء وإيقاف الدورة للإصلاحات.

نقاط التفتيش الثلاث

• نقطة تفتيش دورة الخلية G1/S
• نقطة تفتيش تلف ADN G2/M
• نقطة تفتيش الخيطي

نقطة تفتيش دورة الخلية G1/S

• تتحكم في مرور الخلايا حقيقية النواة من مرحلة الفجوة الأولى (G1) إلى مرحلة تركيب ADN (S).
• تتحقق هذه المرحلة من أن الحجم والبيئة (المغذيات وعوامل النمو) صحيحين، وما إذا كان هناك تلف في ADN.
• تشمل البروتينات الرئيسية المشاركة في هذه المرحلة السيكلينات (تتذبذب مستوياتها في دورة الخلية) والكينازات المعتمدة على السيكلين (Cdks) .

نقطة تفتيش تلف ADN G2/M

• تمنع الخلية من دخول المرحلة الانقسامية M إذا تضرر الجينوم.
• تتحقق هذه النقطة أيضًا مما إذا كانت الخلية كبيرة بما يكفي.
• يتم التحكم فيه داخليًا بشكل حصري تقريبًا.

نقطة تفتيش M

• تتحقق من ارتباط الألياف المغزلية بالمنطقة المركزية.
• لا يمكن أن يستمر الانقسام الفتيلي إلا إذا كان هذا الارتباط صحيحًا.
• قد يؤدي الفشل في ربط الألياف المغزلية بشكل صحيح إلى الفشل في فصل الكر وموسومات.

السيكلينات والكينازات المعتمدة على السيكلين (Cdks)

• الجزيئات التنظيمية للدورة الانتقالية هي بروتينات من نوعين رئيسيين: كينازات البروتين والسيكلينات.
• كينازات البروتين هي بروتينات تنظم نشاط البروتينات الأخرى عن طريق الفسفرة.
• يجب أن يرتبط السيكلين و Cdk معًا لتشكيل مركب نشط.

الفئات الأربعة من السيكلينات

• تساعد سيكلينات G1 (سيكلين D1 (D2 ، D3) ترتبط بـ Cdk4) على تعزيز المرور عبر "البداية" أو نقطة التقييد في أواخر G1.
• ترتبط سيكلينات G1 / S (سيكلين E & A ترتبط بـ Cdk2) بـ Cdks في نهاية G1 وتلزم الخلية بتضاعف ADN .
• ترتبط سيكلينات S (سيكلين A & B ترتبط بـ Cdk1) بـ Cdks أثناء المرحلة S وهي مطلوبة لبدء تضاعف ADN .
• تعمل سيكلينات M على تعزيز أحداث الانقسام الفتيلي.

نقطة تفتيش G1-S

• وهي نقطة التفتيش الأولى التي تقع في نهاية المرحلة G1 قبل الدخول إلى المرحلة S.
• تتخذ قرارًا بشأن ما إذا كان ينبغي تقسيم الخلية أم لا.
• يتم التحكم في نقطة التقييد بشكل أساسي بواسطة CdkI-p16 (مثبط Cdk p16) ، والذي يثبط Cdk4 ويضمن عدم قدرته على التفاعل مع السيكلين D للتسبب في تقدم دورة الخلية.

آلية تشغيل نقطة تفتيش G1-S

• استجابة للإشارات خارج الخلية ، يكون السيكلين D هو أول سيكلين يتم إنتاجه في دورة الخلية.
• يرتبط السيكلين D بـ CdK4 الموجود ، ليشكل مركب السيكلين D-CdK4 النشط. -يقوم مركب السيكلين D-CdK4 بدوره بفسفرة بروتين تثبيط الورم الأرومي الشبكي (Rb).
• يؤدي بروتين Rb مفرط الفسفرة إلى فك الارتباط عن مركب E2F / Rb ، ثم تنشيط E2F. -ينتج عن تنشيط E2F نسخ العديد من الجينات مثل السيكلين E والسيكلين A وبوليميراز ADN ، إلخ.
• وبالتالي يرتبط السيكلين E المنتج بـ CdK2 ، ليشكل مركب السيكلين E-CdK2 الذي يدفع الخلية من المرحلة G1 إلى المرحلة S (G1 / S).

نقاط التفتيش G2-M

• تقع في نهاية المرحلة G2.
• تنشط Cdks المرتبطة بنقاط التفتيش هذه عن طريق فسفرة Cdks بواسطة عامل تعزيز الانقسام الخيطي (MPF).
• الطبيعة الجزيئية لنقطة التفتيش هذه هي Cdc25 ، والتي تزيل الفسفات المثبطة الموجودة داخل MPF (السيكلين B / Cdk) لمنع انتقال ADN التالف إلى الخلايا الوليدة. -يتم إيقاف الدورة عن طريق تعطيل فوسفاتاز Cdc25 ، ويتم ذلك عن طريق بروتين كيناز ATM الذي يفسفر Cdc25 مما يؤدي إلى تدميره.

نقطة تفتيش M

• لتهيئة الدخول إلى الطور النهائي ، تضمن آلية الاستشعار مركب تعزيز الطور النهائي (صندوق التدمير) الذي يحلل السيكلين B ويكسر السكيورين.
• السكيورين هو بروتين يثبط الفصل الذي بدوره يقطع الكوهيسين المسؤول عن تماسك الكر وماتيدات الشقيقة.
• يؤدي ذلك إلى فصل الكر وماتيدات الشقيقة ، ثم تنقسم الخلية إلى خليتين ابنتين تدخل الخلية إلى المرحلة G1.

جزيئات منظم دورة الخلية

• بالإضافة إلى نقاط التفتيش التي يتم التحكم فيها داخليًا ، تنظم مجموعتان من الجزيئات داخل الخلايا دورة الخلية.
• تعمل هذه الجزيئات التنظيمية إما على تعزيز تقدم الخلية إلى المرحلة التالية (تنظيم إيجابي) أو إيقاف الدورة (تنظيم سلبي).

التنظيم الإيجابي لدورة الخلية

• مجموعتان من البروتينات ، تسمى السيكلينات والكينازات المعتمدة على السيكلين (Cdks) ، تسمى المنظمات الإيجابية.
• هذه البروتينات مسؤولة عن تقدم الخلية من خلال نقاط التفتيش المختلفة.
• تتقلب مستويات بروتينات السيكلين طوال دورة الخلية بنمط يمكن التنبؤ به.
• بعد انتقال الخلية إلى المرحلة التالية من دورة الخلية ، يتم تدهور السيكلينات النشطة في المرحلة السابقة عن طريق مسار البروتيازوم.
• يتم تعيين السيكلينات والكيناد المعتمدة على السيلكلين بأحرف وأرقام ، على التوالي.
• تنظم السيكلينات دورة الخلية فقط عندما تكون مرتبطة بإحكام بـ Cdks.
• ترتبط السيكلينات والكيناد المعتمدة على السيلكلين المختلفة في نقاط محددة في دورة الخلية وبالتالي تنظم نقاط تفتيش مختلفة.
• لكي تكون نشطة بشكل كامل ، يجب أن يكون مركب Cdk / السيكلين مفسفرًا أيضًا في مواقع محددة.
• يتم تنظيم نشاط مركبات CDK / السيكلين بواسطة مثبطات CDK التي تفرض نقاط تفتيش دورة الخلية مثل عائلة INK4A وعائلة CIP / KIP.

المثبطات Cdk

• تنظم Cdks بواسطة مثبطات Cdk.
• تشتمل cıp / kıp فاميلي على جينات p21 و p27 و p57.
• توقف هذه الجينات دورة الخلية في المرحلة G1 عن طريق الارتباط بمركبات سيكلين- Cdk وتعطيلها.
• يتم تنشيط p21 بواسطة p53 ، والذي بدوره يتم تحفيزه عن طريق تلف ADN (على سبيل المثال ، بسبب الإشعاع).
• يتم تنشيط p27 بواسطة عامل النمو المحول ẞ (TGF ẞ) ، وهو مثبط للنمو.
• تشتمل عائلة INK4a / ARF على p16 INK4a، التي ترتبط بـ Cdk4 وتوقف دورة الخلية في المرحلة G1 ، و p14ARF التي تمنع تدهور p53.

التنظيم السلبي لدورة الخلية

• المجموعة الثانية من الجزيئات التنظيمية لدورة الخلية هي المنظمات السلبية التي توقف دورة الخلية (على سبيل المثال ، RB و p53).
• أفضل جزيء تنظيمي سلبي مفهوم هو ص 53.
• P53 هو جين كابت للورم ينظم التعبير عن أكثر من 50 جينًا تتحكم في توقف دورة الخلية وإصلاح تلف ADN وموت الخلايا.
• يشار إلى p53 غالبًا باسم "حارس الجينوم" بسبب الدور المهم الذي يلعبه في تنظيم دورة الخلية.
• تحدث إجراءات p53 في نقطة تفتيش G1-S.
• في الخلية الهادئة ، يتم إنتاج p53 في السيتوبلازم ويتدهور بسرعة بواسطة الخلية.
• إذا تم الكشف عن ADN تالف، يتم فسفرة p53 ، مما يثبت p53 ويمنع تدهوره.
• ينتقل p53 المفسفر إلى النواة حيث يرتبط بالمروج الخاص به لتحفيز التعبير عن الجين p21.
• P21 هو بروتين مثبط للسيكلين ، مما يعني أنه يمكن أن يرتبط بمركبات السيكلين / الكيناز المعتمدة على السيكلين ويعيق نشاطها.
• يتسبب تثبيط السيكلين / الكيناز المعتمدة على السيكلين بواسطة p21 في توقف دورة الخلية.
• يسمح ذلك بمرور الوقت لإصلاح تلف ADN من خلال إجراءات الجينات التي يتم التحكم فيها p53 الأخرى.
• إذا تعذر إصلاح ADN ، يمكن أن تؤدي p53 إلى موت الخلايا المبرمج لمنع تضاعف الكر وموسومات التالفة.

التطبيقات الطبية

• في حالات الإصابة بالفيروسات الحليمية البشرية ، وخاصة سلالات 16 و 18 ، تصبح البروتينات الفيروسية E6 و E7 متورطة في سرطان عنق الرحم.
• يرتبط البروتين الفيروسي E6 بـ p53 ويعطله بينما يرتبط البروتين الفيروسي E7 بـ RB ويعطله.
• يؤدي ذلك إلى تنظيم خلوي خارج عن السيطرة وإمكانية حدوث أورام خبيثة.

نقاط تفتيش دورة الخلية والسرطان

• تمنع مسارات تأشير نقاط التفتيش انتقال الطفرات الجينية إلى أجيال الخلايا اللاحقة.
• تنظم نقطة التقييد أيضًا تقدم دورة الخلية بناءً على الإشارات البيئية (عوامل النمو).
• تسمى الجينات التي تعمل عادة لمنع السرطان ، مثل p53 و Rb ، جينات كابت الورم.
• توجد طفرات في p53 في ما لا يقل عن 50٪ من جميع الأورام الخبيثة.
• قد يساهم فقدان وظيفة p53 في تطور السرطان بعدة طرق.

عوامل النمو يمكن أن تخلق السرطانات

• النسخ الأولية - جينات عوامل النمو الطبيعية التي تصبح جينات سرطانية.
• عندما تحفز الطفرات نمو الخلايا إذا تم تبديلها إلى "تشغيل" ، فقد تتسبب في السرطان ، على سبيل المثال: RAS (ينشط السيكلينات).
• جينات كابتة الورم التي تمنع انقسام الخلايا إذا تم تبديلها إلى "إيقاف التشغيل" يمكن أن تسبب السرطان، على سبيل المثال: p53.

آمل أن تساعد هذه الملاحظات!