Phases du cycle cellulaire

• Le cycle cellulaire est essentiel pour renouveler les cellules de l'organisme, avec des millions de nouvelles cellules produites chaque seconde.
• La division cellulaire nécessite un processus rigoureux de régulation.

Étapes du Cycle Cellulaire

• Le cycle cellulaire comporte quatre phases successives : G1, S, G2 et MO.
• L'interphase comprend les phases G1, S et G2.
• G1 : Phase G1
• La durée de la phase G1 varie selon le type de cellule.
• Elle peut durer quelques jours en moyenne.
• Quelques heures pour les cellules épithéliales.
• Quelques mois pour les hépatocytes.
• La cellule acquiert ses caractéristiques spécifiques en fonction de son environnement et de son rôle.
• L'activité transcriptionnelle est la plus intense durant cette phase.
• Certaines cellules peuvent entrer dans un état de latence appelé phase G0.
• L'état G0 est réversible.
• Les cellules peuvent rester au repos puis retourner en G1 en réponse à une signalisation.
• Exemple : Les lymphocytes au repos peuvent passer en G1 lors de la rencontre avec un antigène et se différencier.

Phases S, G2 et M en Détail

• Phase S
• La phase S dure environ une dizaine d'heures.
• Elle est dédiée à la réplication du matériel génétique.
• Les chromosomes passent d'une à deux chromatides reliées par leur centromère.
• L'euchromatine est répliquée avant l'hétérochromatine.
• Duplication de certains composants cellulaires.
• Phase G2
• La phase G2 est la plus courte, durant entre 2 et 4 heures.
• Elle est une phase préparatoire à la mitose.
• Augmentation du volume cellulaire.
• Contrôle qualité et quantité de l'ADN répliqué.
• Phase M
• La phase M est dédiée à la division cellulaire.
• Dure environ 2 heures, pour un cycle cellulaire moyen de 24 à 48 heures.

Contrôle du Cycle Cellulaire

• Chaque phase est marquée par des contrôles qui doivent être validés pour passer à la suivante.
• Deux points de contrôle principaux :
• Fin de phase G1, avant la phase S
• Fin de phase G2, avant la phase M.
• Le point de contrôle le plus important est celui en fin de G1.
• Une fois ce point franchi, l'entrée en mitose est irréversible.
• Il s'agit d'un point de contrôle souvent défectueux dans les cellules cancéreuses.
• Son dysfonctionnement permet une prolifération anarchique.

Protéines Régulatrices : Cyclines et CDK

• Les protéines kinases cycline-dépendantes (CDK) sont activées par les cyclines, ce qui leur permet de phosphoryler des protéines cibles.
• Les cyclines se fixent sur les CDK pour activer et réguler leur capacité de phosphorylation.
• Il existe deux grands types de cyclines :
• Cyclines G1: Permettent l'entrée en phase S.
• Cyclines mitotiques: Permettent l'entrée en mitose.
• Les cyclines subissent des cycles de dégradation et de synthèse.

Exemple Simplifié du Cycle Cellulaire : Cycle de la Levure

• Une CDK s'associe à une cycline G1 pour former la kinase de départ.
• La kinase de départ phosphoryle les protéines cibles et déclenche la machinerie du point start.
• La protéine Rb est une cible de la kinase de départ.
• Après le point start, la cellule entre en phase S et dégrade la cycline G1.
• La dégradation des cyclines évite un enchaînement anarchique des cycles.
• La même CDK s'associe à une cycline mitotique (CM) pour former le complexe MPF (Facteur Promoteur de la Mitose).
• Le MPF phosphoryle les protéines cibles pour le déclenchement de la machinerie mitotique.
• La Cycline Mitotique est rapidement dégradée lors de l'entrée en mitose.
• La resynthèse de cyclines mitotiques au cycle suivant est désignée sous le nom de réactivation du MPF.

Cycle Cellulaire Humain : Exemple Complexe et Facteurs de Croissance

• Deux CDK principales :
• CDK2 qui forme la kinase de départ.
• CDK1 qui forme le MPF.
• Les cyclines A et E (équivalentes de la cycline G1) s'associent à la CDK2 en phase G1.
• CDK2/cycline E: Passage du point start par phosphorylation de Rb.
• CDK2/cycline A: Active la réplication de l'ADN.
• La cycline B (équivalente de la cycline mitotique) s'associe avec la CDK1 en phase G2.
• Les cyclines sont dégradées et resynthétisées à chaque cycle.

Facteurs de Croissance

• Facteurs indispensables à la division cellulaire
• En absence de facteur de croissance les cellules restent en phase G0.
• Deux types de facteurs de croissance :
• Facteurs non spécifiques:
• Actifs sur un grand nombre de cellules différentes = facteurs à spectre large qui se finissent par GF.
• PDGF (Platelet Derived Growth Factor): Synthétisé par les plaquettes.
• EGF (Epidermal Growth Factor): Synthétisé par les cellules de l'épiderme.
• FGF (Fibroblast Growth Factor): Synthétisé par les fibroblastes.
• Facteurs spécifiques:
• Actifs sur un type cellulaire spécifique.
• IL-2 (Interleukine 2): Agit spécifiquement sur les lymphocytes.
• Les différences de spécificité sont dues à la présence ou non de récepteurs à la surface des cellules.

Rôle des Facteurs de Croissance

• Interaction du facteur de croissance avec un récepteur transmembranaire.
• Changement de conformation et activation du récepteur, puis interaction avec une protéine G.
• Activation de la MAP Kinase 1 par la protéine G via différentes voies de signalisations.
• MAPK1 active MAPK2 par phosphorylation.
• Les MAPK activent un facteur de transcription par phosphorylation.
• Ceci permet la transcription de gènes de prolifération cellulaire.

Gène MYC : Exemple de Contrôle par Facteur de Croissance

• Absence de facteur de croissance: Cellule en phase GO, concentration en protéine Myc très faible.
• Exposition à un facteur de croissance: Transcription du gène Myc et synthèse de la protéine Myc.
• La protéine Myc permet à la cellule de passer en phase S par deux mécanismes.
• Élévation de sa concentration.
• Transcription du gène de la cycline G1 qui permet la formation de la kinase de départ.
• Pendant la phase S :
• Chute progressive de la concentration en protéine Myc, par un rétrocontrôle négatif.

Gènes et Prolifération Cellulaire

• Deux types de gènes impliqués dans la prolifération cellulaire :
• Gènes de prolifération (proto-oncogènes): Activent la prolifération cellulaire, régulation positive.
• Gènes d'anti-prolifération (anti-oncogènes): Freinent la prolifération cellulaire, régulation négative.
• Le bon fonctionnement du cycle cellulaire résulte d'un équilibre entre ces deux types de protéines.
• Un dérèglement peut induire un déséquilibre qui aboutit à un processus cancéreux.

Événements et Prolifération Cellulaire Excessive

• Hyperactivation d'un proto-oncogène :
• Les proto-oncogènes codent des protéines qui activent la prolifération.
• Mutation d'un seul allèle suffisante pour l'hyperactiver. Cette mutation est un gain de fonction.
• Inhibition d'un anti-oncogène :
• Les anti-oncogènes codent des protéines qui freinent la prolifération.
• Mutation ou délétion des deux allèles nécessaire.
• Protéine anormale et non fonctionnelle qui ne peut plus exercer son rôle de frein.

Amplification Génique et Proto-oncogènes

• Amplification d'un Acteur de la Voie de Signalisation
• Hyperactivité d'un seul acteur transmet un signal de prolifération en permanence, même sans facteur de croissance.
• Les proto-oncogènes non mutés dans des cancers :
• Amplification génique : Présence de nombreuses copies des gènes.
• La protéine n'est pas modifiée mais produite en trop grande quantité.
• Exemples : gène erb dans le cancer du sein, gène Myc dans les leucémies.

Protéines Codées : ERB et RAS

• Gène Erb :
• La protéine codée est le récepteur de l'EGF.
• EGF se lie à son récepteur pour enclencher une cascade de réactions.
• Les mutations ou délétions peuvent causer une hyperactivité du récepteur.
• Délétion : entraîne une forme tronquée de la protéine, transmettant un signal permanent.
• Gène RAS :
• La protéine ras active lorsqu'elle est liée au GTP et inactive lorsqu'elle est liée au GDP.
• Les mutations du gène ras :
• Protéine ras hyperactive incapable d'hydrolyser le GTP en GDP.
• En continu elle transmet le signal de prolifération
• ¼ des cancers humains sont liés à une mutation d'un gène codant pour une protéine RAS.

Protéine MYC

• La protéine Myc est un facteur de transcription.

• Elle induit la transcription des gènes codant pour la cycline G1 permettant le passage en phase S.

• Son fonctionnement est régulé par rétrocontrôle négatif.

• La protéine Myc devient hyperactive et perd cette capacité de rétrocontrôle.

• Ainsi, la concentration demeure élevée.

• Les cellules se divisent rapidement.

• Les mutations du gène Myc sont fréquemment retrouvées dans les leucémies. ANTI-ONCOGENES Rb : MODELE DU RÉTINOBLASTOME

• La tumeur maligne de la rétine chez l'enfant, 1 enfant sur 30 000.

• Due à une mutation perte de fonction d'un allèle du chromosome 13.

• Dans les familles à risques, on retrouve toujours cette délétion.

• Dans les formes non-héréditaires :

• Un seul œil, une seule tumeur.

• Dans les formes héréditaires :

• Les deux yeux sont touchés par des tumeurs multiples.

Protéine Rb : Fonctionnement Normal

• Protéine nucléaire à NLS importante.
• Elle alterne des cycles de phosphorylation et de déphosphorylation.
• La protéine Rb est phosphorylée/déphosphorylée par le complexe CDK2/Cyclines G1 = kinase de départ.
• Elle demeure sous cette forme du début de la phase G1 jusqu'au Point Start.
• Elle se lie au facteur de transcription E2F et le séquestre.
• Elle empêche celui-ci de fonctionner.
• Le facteur E2F est essentiel au passage en phase S.
• Il active la transcription de gènes essentiels à la synthèse de l’ADN.
• Tant que Rb est déphosphorylé, le passage en phase S n’est pas possible.

Protéine Rb : Variante inactive et implication des virus

• Demeure dans cette conformation (inactive) du Point Start jusqu'à la fin de la mitose.
• Change de forme et libère E2F (alors qu'il est phosphorylée) qui va alors pouvoir transcrire les gènes responsables.
• constitue donc une méthode de contrôle très important pour le passage en phase S.
• Le mauvais fonctionnement de la protéine Rb :
• La protéine Rb est toujours inactive et E2F toujours libre ce qui conduit à une prolifération excessive.
• Cette perte de fonction est présente dans de nombreux types de cancer : poumon, sein, vessie, etc.
• Remarque, cette mutation constitue une des étapes du développement d'un cancer.

Implication des virus.

• Certains virus codent pour des protéines.
• Ces protéines peuvent se fixer sur la protéine Rb et empêcher son action.
• Exemple SV40
• L'Ag T prend la place du facteur normalement piégé par la protéine Rb.
• E2F se retrouve libéré.
• Le système de contrôle entre la phase G1 et S est aboli, ce qui entraine une accélération et un enchainement des cycles cellulaires.
• Les papillomavirus humains produisent des protéines E7.
• Ces protéines inactivent la protéine Rb de la même façon que l'AgT.
• Certains papillomavirus sont ainsi responsables de cancers du col de l'utérus.

Gardien du Génome

• Protéine codée : Protéine nucléaire de 53 kDa, la p53.
• Gardien du génome.
• La protéine P53 est activée quand l'ADN de la cellule lésé est suite à des rayonnements.

Protéine P53 : Fonctionnement Normal

• La cellule passe en phase S, puis G2, puis M et donne naissance à 2 cellules filles mais la P53 n'intervient pas.

Protéine P53 : Fonctionnement en cas de dégradation d'ADN

• Activation après détection d'altérations (P53 = gardien du génome).
• Interruption du cycle en G1 et ainsi prévenir la transmission du matériel génétique lésé.
• Contrôle de la transcription de certains gènes par inhibition ou activation.
• Si l'ADN est réparable :
• correction par des enzymes.
• Après réparation, P53 est déphosphorylée.
• La cellule reprend son cycle normal.
• Mais, si l'ADN n'est pas réparable :
• Lésions trop importantes.
• Va conduire la cellule à l’apoptose par auto destruction.
• Ce système n'est pas infaillible :
• La moitié des cancers ont une inactivation du gène P53.

Protéine P53 : Fonctionnement Anormal en Cas de Mutation

• Accumulation de P53 dans le noyau.
• le génome est normal alors aucun problème.
• Mais lors d'une mutation de l'ADN, P53 ne pourra pas bloquer le cycle en phase G1 et il y aura la transmission héréditaire de matériel génétique.
• Le lymphome B humoral possède BCL2, qui devient un oncogène.

Conséquences de l'AgT sur les Infections

• La protéine AgT piège p53, empêchant l'apoptose et favorisant la réplication virale.
• Le génome du papillomavirus se réplique pour former plus de virus, détournant la machinerie cellulaire en phase S.
• Le virus peut entraîner une infection productive en se multipliant et en faisant éclater la cellule.
• La transformation d'une cellule infectée en cellule cancéreuse se produit lorsque le virus intègre son ADN à celui de la cellule

Rôle des Anti-Oncogènes APC

• Protéine codée par le gène APC :
• Protéine APC (adénomateuse adénomateuse colique = Polype Colique adénomateuse) qui se fixe sur les protéines B caténines.
• Le rôle des B-caténines :
• Structural : lien entre la membrane plasmique et les filaments d'actine du cytosquelette.
• Signal mitotique.
• Grâce à son signal NLS, la B caténine active la transcription des gènes de prolifération cellulaire.
• Fonctionnement normal en se liant à le caténine B et de la faire ressortir du noyau.
• Elle possède un signal NES très affin pour l'exportine, qui permet un franchissement très rapide du pore nucléaire.
• La mutations qui affectent le gène APC :
• La protéine APC n'est plus capable de faire sortir la B-caténine du noyau et il y a un cancer.

Gènes impliqués et Terminologie

• L'inactivation d'APC cause cancer du colon.
• Elle est également impliquée dans d'autres cancers, comme chez l'homme celui du sein.
• Gatekeepers:
• Gènes pour protéines qui contrôlent le le passage de phase G1 à phase S.
• P53, Rb, et APC.
• Caretakers :
• Protéines de réparation de l’ADN.
• HNPCC, impliqué dans le cancer du côlon et BRCA (1 et 2) impliqué dans le cancer du sein.

Cancérogenèse et Mort Cellulaire

• Étude du Cancer du Côlon
• Étude intéressant pour la présence de petites tumeurs, faciles à retirer.
• Étude des modifications successives pour le passage de bénigne à maligne.
• Permis d'identifié les gènes suppresseurs de tumeur.
• Vieillissement cellulaire.
• Perte de la capacité de la cellule à se diviser, elle rentre en phase GO.
• Diminution progressive de la synthèse de l’ATP.
• Raccourcissement des télomères à chaque cycle.
• Certeine cellules échappent ce phénomène en exprimant la télomérase.

Mort Cellulaire (Nécrose et Apoptose)

• Nécrose :
• Cellules accidentelles, dues à une Agression extérieure.
• Autolyse des organites.
• Fragmentation de ADM au hasard.
• Explosions des débris cellulaires dans l’esapce cellulaire.
• Beaucoup de cellules touchées.
• Apoptose:
• Mort de cellules programmées.
• Organisation intacte.
• Fragmentation de l'ADN entre chaque nucléozoïdes.
• Condensation en croissant.
• Pas de lyse.
• Cellule isolée.
• Bourgeonnement à la surface/phagocytose
• Absence de réaction inflammatoire.

Apoptose et Anti Apoptose

• découverte de l’apoptose avec l'étude du du le Caenorhabditis de long.
• Les gènes de l'autodestruction sont désactivés dans l'organisme.
• Les cellules cancéreuses se multiplient sans être détruites.
• le rôle des caspases (14 protéases).
• cascade d'activation et clivage des protéines cibles.

Activation Protéolytique

• Clivage protéolytique des pro enzymes inactives.
• L'activation de caspases initiatrices permet une genèse en cascade.
• On trouve tout d’abort 2 voix d’activation de l’apoptose.
• La voie extrinsèque : les lymphocytes tueurs expriment des ligands Fas.
• Ces ligands les récepteurs Faz se regroupent et recrutent des adaptateurs, qui forment des complexes.
• Ces complexes recrutent des procaspases.
• La voie intrinsèque : Signal cellulaire où le cytochrome c liberé se fixe sur un adaptateur et se regroupe et un forme appelés.
• Ces groupes forment des complexe appelés apoptosome .

Exemples des Gènes Inducteurs

• Bcl2 bloque le relargage mitochondrial.
• Facteurs de survie se fixant sur récepteurs de survie.
• Récepteur active une Akt protéine kinase, qui a une double action sur BAD et facteur transcription.
• BAD provoque apotpose .
• Acte , inactif et libérant le clivage du cytochrome C.

Rôle de l’Apoptose

• Embryogénèse :
• Formation des doigts.
• Dépend des espèces et adapté à leur environnement.
• Renouvellement cellulaire de de l’organisme adulte.
• 100 milliards de cellules meurent.
• Un million de nouvelles cellule sont créées par secondes.
• Rôle de l’apport dans l’organisme.
• Rôle de l’apothose au niveau de organisme adulte.

Apoptose dans l'Organisme Adulte

• Cellules nerveuses : sont plus produite que de facteurs de survies relâchées.
• Il faut donc une perte par apoptose pour obtenir un équilibre.
• Action érythropoïétine (EPO) :
• Hormone pour augmenter l'hématie.
• Facteur de survie qui empêchent l'entrant en apophtose.
• Est plus économe que de les fabriquer.

Immunologie et Cancer

• Immunologie : cellules immunitaires reconaissant t ous les antigènes de la nature.
• Cellules produisent des anticorps.
• Pathologies des gens qu’il faut détruire.
• Défenses : celullse entrent l’apthpose.
• Pathologies Liés à L’apothese.

Causes Liés à L'Apoptose

• Par excès :
• Maladies dégénératives.
• Due à la diminution progressive de de des apthiques des gênes.
• Par déficit.
• Auto immune.
• Cellules productrice des des anticorps.
• Cancer:
• Inactivation p53.
• Sur expression bel 2.

Mécanismes de la Division Cellulaire

• Caryodiérèse : partage du du matériel génétique.
• La méiose comence par toujours l'étape de la caryo déesse.
• Cytodièrese divisions du cytoplasme.
• Les microtubules forment la fuseau minotique de la cardiodiérèse.
• 6 étapes distincts et la fin revient au debut.

Duplication du Centre Cellulaire

• Duplication du Le centre cellullaire au du point start de la phase G1 . Du G1, jusqu’à G2 et on obtient.
• Du coup de G1 jusqu'à 2 et tout les deux de centres cellulaires.
• Le gène et tout sur la dépendance de La réplication de de la centrale, au facteur de transcription E2F et du coup sous la dépendance la de la Rb, en du E2F.

Mitose : Prophase

• le MPF permet le lancement de le la méchienerie celullaire.
• Histones.
• Lamine. La Dépolymérisations des de microtubulaires par, avec une nouvelle formation à partir des 2 des centres sellullaire. Absence des inscriptions aux d cours.

Mitose: Prometaphase

• dépend du d degré de de des la phorsporyle à des des Lamines. et contact contact entre les des microtubules.
• Des microtubules quinétoche à de les des cils du le chromoses à leur au au niveau.

Métaphase

• Représente la moitié de du la Mélo se.
• Les chromosomes s’alignent au centre de entre les tous à d’axes équatourriaux du du fuseau mototique. _ lEs les microtubules qui ne me et des qui ne sont sur pas du côté des des chromosomes

Contôle au Coeur MÉTAPHASE

• vérifier que tous les Chromosone ont Bien alignés.
• Si ces ces l’alignement des Des chromoses, n’ait pas, les 1ère ce ce une une action pas

Anaphase

• rupture du centromere, suite à laséparaze.
• déplaces à une vitesse estimée à 1μ par minutes du tous les Tous Tous tous les éléments et sont de à la kinésine qui se déclenche du pôle négatif au port positif à l’appuie de cette de cettes des des protéines. de à la Dynéine sur l'autre vers, impliquante de également

Différentes Approches du Traitement Cancer d'aujourd'hui

• grâce, au taxol de d'un d'un de 6 grâce de ce ce dernier empêchant la d'épolymération des des les mico.
• la Des de microtubules il en dait donc par que c'elle se déploie il y il y a alors dépolymisation des des microtubules .et se à l'a force centrifuge,

Télophase

• La déphosphorylation progressive des histones.
• décondensation de la des des chromatures.
• transcription du A ADN. Et d’autres éléments en pour former. le le réapparition des nucleaus

le l’éllinination de des des laminins avec reconstruction des des des éléments génétique cibles et à 2 pôles différents.

Cytodierese

• Partage du cytoplasme de façon à équité.
• invagination Progressive de la d’équi distant de que du ce ce centre se des des celluloses.
• Les les génésie au niveau des du ce qui permait aux aux éléments que au cytosquerellet, en en une une sorte de coupure ce coupure .
• Les Microblutaire polaire Marquez ne puis plus se dépolarisation à partir des puis les autres conservent les les cibles.