Distribution des médicaments

Objectifs

• Le but est de comprendre les paramètres de distribution des médicaments et d'en prévoir les conséquences
• Connaitre le phénomène de distribution des médicaments dans l'organisme

Introduction

• Après l'absorption, la distribution est le processus par lequel un médicament se répartit dans l'organisme.
• Les médicaments peuvent être administrés par voie orale ou intraveineuse (IV).
• Une fois dans le sang, les médicaments peuvent se lier aux protéines plasmatiques (M-P) ou rester sous forme libre (M).
• Les médicaments sont métabolisés et éliminés.
• Ils agissent sur des sites d'action spécifiques (M-R) dans les tissus.

Définition

• La distribution est la répartition d'un médicament dans l'ensemble de l'organisme.
• Elle se déroule en deux étapes :
• Transport du médicament dans le sang (transport plasmatique ou phase vasculaire).
• Diffusion tissulaire, c'est-à-dire le passage du médicament du sang vers les tissus et organes.

Transport plasmatique

• Le transport plasmatique se fait par fixation sur les protéines plasmatiques ou sur les éléments figurés du sang.
• Les médicaments dans le plasma peuvent être liés (aux protéines plasmatiques ou aux cellules sanguines) ou libres.
• Seule la forme libre du médicament peut traverser les membranes et agir pharmacologiquement dans les tissus.
• La forme liée du médicament est non diffusible et inactive, tandis que la forme libre est diffusible et active.
• Les médicaments liés aux protéines plasmatiques sont en équilibre permanent avec la concentration libre du médicament.

Liaison protéique

• De nombreuses protéines sont présentes dans le plasma, notamment l'albumine, les glycoprotéines (AAG), les globulines et les lipoprotéines.
• La liaison aux protéines plasmatiques se caractérise par le site de liaison et la constante d'affinité.
• Type 1 : médicaments acides faibles, se liant principalement à l'albumine avec une forte affinité, un petit nombre de sites de fixation, une possibilité de saturation et d'interactions.
• Type 2 : médicaments basiques faibles, se liant à l'albumine et à l'AAG avec une faible affinité, un grand nombre de sites de fixation, sans possibilité de saturation, et des interactions improbables.
• Les médicaments sont classés en fonction de leur pourcentage de fixation :
• Fortement fixés (f > 90 %).
• Moyennement fixés (f de 30 % à 90 %).
• Faiblement fixés (f < 30 %).

Fixation aux cellules sanguines

• La fixation aux cellules sanguines est moins importante.
• Elle implique les hématies (membrane cellulaire ou constituants intracellulaires), comme l'hémoglobine et l'anhydrase carbonique.
• Le rapport érythroplasmique mesure l'importance de la liaison entre les hématies et le médicament.

Diffusion tissulaire

• Il s'agit du passage de la forme libre du médicament du sang (compartiment central) vers les tissus et organes (compartiment périphérique) où il se fixe.
• Les mécanismes de diffusion tissulaire comprennent :
• Diffusion passive.
• Diffusion facilitée.
• Transport actif.
• Transporteurs d'efflux.

Facteurs influençant la diffusion tissulaire:

• Caractéristiques physicochimiques du médicament.
• Fixation aux protéines plasmatiques.
• Fixation aux protéines tissulaires.
• Affinité tissulaire.
• Irrigation des organes.

Types de tissus selon leur vascularisation:

• Classe I : tissus très vascularisés (cœur, cerveau, poumons, foie, reins, rate, glandes endocrines).
• Classe II : tissus moins irrigués (peau, muscles).
• Classe III : tissus encore moins irrigués (tissu adipeux, moelle osseuse).
• Classe IV : tissus très peu irrigués (os, dents, tendons).

Passages spécifiques des médicaments

• Diffusion dans le système nerveux central : le passage des médicaments est limité par la barrière hémato-encéphalique (BHE).
• Les substances de faible poids moléculaire, liposolubles et sous forme non ionisée peuvent traverser cette barrière.
• La BHE empêche la pénétration des médicaments liés aux protéines, des médicaments hydrosolubles et des ions.
• L'inflammation de la BHE permet le passage de médicaments même polaires.
• Passage foeto-placentaire :le médicament passe du sang maternel au placenta puis au sang fœtal.
• Mécanismes :
• Diffusion passive des molécules lipophiles et de faible poids moléculaire.
• Les médicaments non liés aux protéines plasmatiques (fraction libre) traversent plus facilement.
• Transport actif des acides aminés et des électrolytes.
• L'épaisseur et l'âge de la grossesse influencent le passage.
• Les conséquences varient selon la période de la grossesse.

Facteurs modifiant la distribution des médicaments:

• États physiologiques :
• Nourrissons : diminution des protéines plasmatiques et augmentation de la perméabilité de la BHE.
• Personnes âgées : diminution de l'albumine, diminution de l'eau totale et augmentation de la masse graisseuse.
• Femmes enceintes : augmentation du volume plasmatique et diminution de l'albumine.
• États pathologiques :
• Diminution de la fixation à l'albumine en cas d'insuffisance hépatique.
• Modification de la vascularisation en cas d'insuffisance cardiaque.
• Interactions médicamenteuses :
• Entre deux médicaments : exemple de l'interaction entre les AINS et l'AVK où un médicament chasse l'autre de la protéine porteuse, augmentant ainsi la fraction libre de l'autre médicament et entraînant un surdosage.
• Avec une substance endogène : exemple de l'interaction entre les sulfamides et la bilirubine chez le nouveau-né, où les sulfamides déplacent la bilirubine de l'albumine, augmentant ainsi le risque d'ictère nucléaire.

Quantification de la distribution

• Le volume de distribution (Vd) est calculé comme Vd = M/Cm, où M est la quantité totale de médicament dans l'organisme et Cm est la concentration plasmatique du médicament.
• Le Vd donne une indication sur l'étendue de la distribution du médicament dans l'organisme.

Conclusion

• La fixation du médicament aux constituants sanguins puis la liaison avec les organes constituent l'étape de distribution.
• Une substance médicamenteuse est d'autant mieux distribuée qu'elle présente :
• Une faible liaison aux protéines plasmatiques.
• Une forte affinité pour les protéines tissulaires.
• Une liposolubilité importante.