Diabète et greffes

Diabète et Greffes

• Dr. Frédérique DEFRANCE du service d'Endocrinologie - Diabétologie - Oncologie - Métabolisme au CHU de Lille a créé cette ressource.
• Ce support de cours porte sur le diabète et les greffes.

Plan

• Diabète préexistant à la greffe est un élément du plan.
• La transplantation post-diabète (TPD) comprend l'épidémiologie, le diagnostic, la physiopathologie, les complications et la prise en charge.

Diabète préexistant à la greffe

• Une insuffisance d'organe nécessite un recours à l'insulinothérapie.
• L'insuffisance d'organe incluent insuffisance rénale, hépatique et cardiaque, ou une insuffisance rénale associée.
• Péri-greffe, forte dose de corticothérapie/stress/douleur peut causer une hyperglycémie.
• Insulinothérapie IV est nécessaire en phase aiguë.
• Une bonne gestion de la PEC en péri-greffe améliore le pronostic.
• Des points particuliers incluent le maintien de la corticothérapie et réduction progressive des modalités.
• Les cas particuliers de la greffe de foie incluent que l'insuffisance hépatique peut causer le diabète ou aggraver un DT2 préexistant.
• Après la greffe, certains traitements diabétogènes sont pris en compte, et une amélioration de la fonction hépatique peut s'ensuivre.
• La réévaluation du traitement est nécessaire après la greffe.
• La poursuite de l'insulinothérapie est une solution de facilité qui peut entraîner une prise de poids et peut être contraignante pour le patient.
• La récupération d'une bonne fonction d'organe permet la reprise d'antidiabétiques oraux : METFORMINE+++/GLP1/SGLT2.
• Cette récupération d'une bonne fonction d'organe améliore aussi la reprise de poids à distance, et réduit le besoin pour RHD à distance.

Diabète Post Transplantation (DPT)

• La fréquence de DPT est de 25% pour la greffe rénale et de 30% pour la greffe hépatique.
• Le diagnostic de la TPD se fait à 75% pendant la première année post-greffe, avec un pic dans les 3 mois suivant une greffe de foie.

Dépistage par Hyperglycémie Provoquée Orale (HPO) :

• Dépistage s'opère en pré-greffe, 3 mois après la greffe, puis annuellement si facteurs de risque (FDR) sont présents.
• Il faut être attentif aux complications associées et aux patients à FDR
• Adapter l'immunosuppression.
• Prescrire régime hypocalorique, médicaments antidiabétiques, et envisager la chirurgie de l'obésité.

Facteurs de risque

• Facteurs liés au patient (FdR pré-greffe) sont soit non modifiables (comme l'âge et antécédents familiaux de diabète), soit modifiables (syndrome métabolique).
• Facteurs extrinsèques (FdR post-greffe) liés aux immunosuppresseurs (corticoïdes à plus de 5mg/jour, anticalcineurines) ainsi que d'autres facteurs.

Physiopathologie/Immunosuppresseurs

• Traitement d'induction comme Anti IL2-R : Basilixumab (Simulect®) et agents déplétants (Thymoglobuline®) n'ont pas d'effet métabolique direct.
• Les corticoïdes diminuent la sécrétion d'insuline, ont un effet pro-apoptotique sur les cellules bêta, augmentent l'insulinorésistance périphérique et néoglucogénèse hépatique, augmentent la protéolyse musculaire, et de lipolyse, baissent les taux de glycogène intramusculaire et augmenter l’appétit et le poids.
• Traitement d'entretien et traitement du rejet peuvent aussi avoir des effets.
• L'effet des corticoïdes est dose-dépendant et durée-dépendant.
• Les stratégies d'épargne corticoïdes diminuent le risque de diabète de 10%, mais augmentent le risque de rejet.
• Les inhibiteurs de Calcineurine diminuent la synthèse et la sécrétion d'insuline ainsi que la masse des cellules bêta.
• Ils favorisent l'insulinorésistance périphérique et une faible possibilité de réversion du diabète vs corticoïdes.
• Tacrolimus est plus diabétogène que ciclosporine mais effet immunosuppresseur plus fort permet d'éviter les corticoïdes.
• Le risque de diabète est 5 à 6x plus élevé sous Tacrolimus et 3 à 4x plus élevé sous Cyclosporine.
• +25% Diabète sous Tacrolimus vs cyclosporine.
• Cyclosporine : dyslipidémie ++ (triglycérides).
• Sirolimus ou Evérolimus peuvent être aussi considérés dans le traitement, chacun ayant des effets similaires, et leurs propres effets secondaires.
• L'expression augmente du gène d'insuline, avec une toxicité directe à les cellules béta et augmente la glucogénèse.
• À court terme, ils augmentent, par court terme, la réponse à l'insuline, mais à long terme réduisent la réponse à l'insuline.
• L'effet diabétogène est surtout observé en conjonction avec un inhibiteur de calcineurine, comme Tacrolimus et Cyclosporine.
• Le risque augmente surtout chez les sujets âgés.
• Everolimus a un effet diabétogène qui est moins documenté, mais les scientifiques pensent qu'il est dose-dépendant.

Physiopathologie des autres Facteurs de risques de DPT

• L'infection avec VHC induit une résistance périphérique à l'insuline et diminue la captation de glucose par le foie et augmente la toxicité sur les cellules béta.
• L'infection avec CMV diminue la sécrétion d'insuline et augmente la toxicité sur le cellule bêta.
• L'hypomagnésémie diminue la sécrétion d'insuline.

Complications DPT

• Font partie des complications DPT, les infections à CMV, autres infections, le rejet, et la diminution survie greffon à 5 ans (67% vs 93%) et 12 ans (48% vs 70%).
• La perte de greffe est de 3.7 fois plus élevée avec le DPT (greffe rénale).
• La diminution survie patient : études hétérogènes : il faut prendre en compte événements cardio-vasculaires et la mortalité.
• Plus les complications micro et macro-vasculaires du diabète.

Traitement Pour le Diabète Post-Transplantation

• L'objectif est de réduire l'impact sur le greffon et réduire les complications du diabète.
• Une surveillance rapprochée est nécessaire pour le dépistage du diabète particulièrement durant la première année post-greffe.
• La prévention s'effectue par épargne de corticoïdes, réduction des doses des immunosuppresseurs, et, possiblement, remplacement du tacrolimus par ciclosporine.
• La réduction du traitement doit s'y limiter au profil du patient, et tenir compte du statut fonctionnel du greffon.
• Concernant l'insulinothérapie, elle doit être adaptée aux besoins, basale/basale-bolus, et doit considérer l'effet de la DETEMIR le matin dans la corticothérapie.
• L'insulinothérapie est nécessaire en cas de déséquilibre aigu/important, insuffisance d'organe, rejet aigu, ou autre événement intercurrent.
• Il faut réévaluer souvent, pour éviter sur-insulinisation.
• METFORMINE, i-DPP4, GLP1, iSGLT2, Sulfamides, et Glinides sont souvent prescrits.

Greffe de pancréas et d'îlots de Langerhans

• Historique : la première greffe en France : 1976, environ 2500 greffes effectuées depuis.
• Une tendance à la diminution due à amélioration de PEC diabète/alternatives/thérapeutiques plus efficaces.
• Greffe de pancréas peut se faire seul, ou rein + pancréas.
• Indication : maladie rénale chronique irréversible, évolutive de stade 4, avec besoin d'épuration prévisible dans les 12 à 18 mois et DFG < 20 ml/min/1,73 m², ou MRC de stade 5, DFG < 15 ml/min/1,73 m², dialysés ou non.
• D’autres indications : diabète de type 1 ou MODY 5 (HNF1B), et âge < 55 ans.
• Dans la pratique, la greffe pancréatique est faite en FID par chirurgien digestif puis et la greffe rénale par urologue en FIG.
• Problématique d'accès : non prioritaire si immunisé, priorité nationale sinon, et peu de « bons donneurs ».
• Compte tenu du fait que les « bons donneurs » sont rares, le délai est d'environ 2 à 3 ans.
• La technique de prélèvement du pancréas est compliquée.
• Le geste chirurgical de greffe est à très haut risque (10% d'évènements post-greffe).
• Une décompensation AOMI ou décompensation cardiopathie ischémique peut se produire.
• La greffe inclut donc une triple anastomose : veineuse, artérielle et bilio-digestive : Complications vasculaires (5-10% thrombose +++ artérielle ou veineuse), risque de Complications hémorragiques, anévrismes mycotiques, fistules vasculaire/digestive/pancréatiques, pancréatite.
• On voit aussi des complications chirurgicales dans environs 30% des cas, ce qui nécessite une reprise chirurgicale.
• Ischémie myocardique se passe dans 10% des cas, et décès se passe entre 1 et 4% des cas.
• Sur le long terme, à un an on a une suivie des patients à 96%, 87%/5 ans et 70%/10 ans.
• La mortalité précoce est associée aux complications chirurgicales et cardiovasculaires.
• La mortalité tardive est associée aux maladies cardiovasculaires et les maladies infectieuses.
• Survie greffon : demi-vie (50% fonction greffon) = 13 ans pour rein-pancréas simultanée (SPK).
• 86% à 1 an si rein-pancréas simultané, 72%/5 ans.
• Sélection du receveur : âge < 55 ans (médiane/France : 45 ans) et pas de complications macro-vasculaires.

La greffe d'îlots de Langerhans :

• Est considérée un essai thérapeutique (2000-2021)
• Inscription de l'acte à la CCAM en mars 2021.
• Certifications ABM et ARS des sites.
• Première greffe française en soins courant à Lille en Décembre 2021.
• Ce type de greffe a commencé dans d'autres sites en janvier 2023.
• Autogreffe est dans l'objectif de préserver les cellules insulino-sécrétrices lorsqu'une résection pancréatique risque de favoriser un diabète.
• L'autogreffe suit une pancréatectomie, avec pose de cathéter intraportal et isolement des îlots, ou se fait à J2 post pancréatectomie.
• Allogreffe est pratiquée chez les patients en situation d'insuffisance rénale ou avec fonction rénale.

Critères pour le Diabète insulinoprive

• S'applique au patient avec insulinothérapie optimisée, diabétique de type 1 ou autre C-peptide indétectable et HbA1c<9%
• En présence d'une fonction rénale préservée, mais diabète instable et hypoglycémies non ressenties après Échec des technologies : Transplantation d'Îlots seuls.
• Une greffe rénale du faite d'une Cl créatinine stable > 50 ml/ml, Protrinurie < 0,3 g/j, pas de rejet du Rein et un Besoin en équivalent prednisone < 5 mg/j amène à une Greffe rein seul (Greffe rein-îlots simultanée).
• Insuffisance rénale terminale cause une augmentation d'âge et de Macro-angiopathie et amène à une Greffe rein pancréas.
• Patient diabétique de type 1 - candidat type à la greffe d'îlots seuls a problème d'hypoglycémies non ressenties (4% mortalité).
• On voit aussi une instabilité glycémique (CV supérieur à 36% en CGMS) En échec des approches technologiques (échec, refus, non adaptée).
• IMC<30 et petit besoin en insuline.
• Pas de complication d'un diabète progressif, pas de nephropathie ni de problèmes infectieux.
• Pas de problèmes psychiatriques.

Aspects De La Greffe

• Prélèvement/transport du pancréas sont faits dans le but de conserver une personne diabétique en vie.
• L'isolement se fait en unité thérapie cellulaire à travers dissection du pancréas et en utilisant une injection intraductale de collagénase.
• Du pancréas injecté avec collagénase, Gradient de densité continu crée des îlots de tissu, dans un processus appelé Centrifugation sur COBE 2991.
• L'injection se fait par le ported radiologique et/ou chirurgical.
• Chaque injection dure 20 à 30 minutes et requiert un anticoagulant.
• La personne recevant la greffe est en continu monitoring.

Résultat

• La greffe se fait complètement d'un patient = ces étapes X 2 ou 3 fois.
• Un suivi rapproché et prolongé est nécessaire pour assurer qu'il sera réussi.
• / 1 semaine - 1 mois, /mois – 1 an / 3 mois.
• Long-term, le suivi indique que Survie greffon : C-peptide ≥ 0.3 ng/mL donne 78% de chance de succès et moins de 6.5% en HBA1C donne 28% de succès.
• Avec le temps, on peut voir qu'il y a perte progressive fonction de contrôle de l'hyperglycémie mais le Maintien efficacité se maintient sur le long terme concernant hypoglycémies et variabilité.

Inconvénients de la greffe

• La greffe d'îlots de langerhans présente des complication, ce qui en fait seulement une Alternative aux outils technologiques ou à la greffe de pancréas organe mais elle est (morbidité ++).

Risques avec ce type de traitement :

• Diabète insulinoprive instable ou avec une problématique d'hypoglycémies, ou encore associé à une transplantation rénale et donc le traitement est un Bon résultat en termes de contrôle glycémique, de qualité de vie, de complications du diabète car elle est Faible morbidité.
• Une greffe réussie s’intègre dans une stratégie sur le long terme, elle aide aussi à assurer une bonne évolutif dans l'histoire de vie du patient pour un grand nombre.
• Dans un environnement de diabète, une greffe est considérée comme une thérapie de guérison : Greffe de pancréas ou greffe îlots, orientation vers l'une ou l'autre greffe car la chose la plus importante et d’assurer une considération globale du patient.
• Besoin vis-à-vis du diabète, situation rénale, Risque chirurgical, Âge, Délai attente, sont des facteurs à tenir en compte.