Chromosomes et hérédité: Aperçu historique

Rappels Historiques

• Les chromosomes ont été découverts en 1879.
• Walther Flemming a décrit la mitose pour la première fois chez un ver chironomus en 1879.
• La théorie chromosomique de l'hérédité a été formulée par Walter Sutton en 1902, postulant que les chromosomes sont les supports des gènes.
• Les travaux de Morgan sur la drosophile ont démontré que les facteurs de l'hérédité sont portés par les chromosomes (1909-1925). Morgan a reçu le Prix Nobel de Médecine en 1933.
• La drosophile se distingue par ses chromosomes géants dans les glandes salivaires.
• L'ADN est reconnu comme le support biochimique des caractères héréditaires en 1944.
• Les premiers travaux sur la structure de l'ADN ont été réalisés en 1953.
• La structure en double hélice de l'ADN a été décrite en 1962.
• J.H. Tijo a établi le nombre exact de chromosomes humains en 1956.
• La première application de cette découverte a été l'étude du caryotype.
• Initialement, on pensait que l'être humain possédait 48 chromosomes, mais Tijo a démontré qu'il en possède 46, regroupés en 23 paires.
• La première anomalie chromosomique détectée est la trisomie 21, découverte en 1959 par l'équipe du Pr. Jérôme Lejeune, incluant M. Gautier.
• La trisomie 21 était anciennement appelée "mongolisme" en France et est connue sous le nom de syndrome de Down dans les pays anglophones.

Cytogénétique

• La cytogénétique est la branche de la génétique qui étudie les chromosomes à l'état normal ou pathologique, en termes de nombre et de structure.
• La cytogénétique constitutionnelle étudie les anomalies chromosomiques présentes dès la naissance, principalement réalisée par des généticiens médicaux.
• La cytogénétique acquise examine les anomalies chromosomiques qui se développent au cours de la vie, souvent dans les cellules cancéreuses.
• Un cancer ou une tumeur survient toujours en présence d'une anomalie génétique, qu'elle soit chromosomique ou génique.
• Les chromosomes ne sont individualisés que pendant la division cellulaire.
• L'observation des chromosomes se fait uniquement dans les cellules en division, en métaphase ou pro-métaphase.

Ploïdie

• Les cellules somatiques possèdent 46 chromosomes.
• La moitié des chromosomes est héritée du père et l'autre moitié de la mère, assurant une contribution parentale pour chaque paire chromosomique.
• Les cellules somatiques comprennent 22 paires d'autosomes, numérotées de 1 à 22, et une paire de chromosomes sexuels (gonosomes) : XX chez la femme et XY chez l'homme.
• Les gamètes contiennent un seul lot de 23 chromosomes.
• Les gamètes possèdent 22 autosomes numérotés de 1 à 22 et un seul chromosome sexuel, X ou Y.

Caryotype

• La constitution chromosomique d'un individu comprend 23 paires de chromosomes, représentant deux lots haploïdes.
• Ces paires incluent 22 paires d'autosomes et une paire de chromosomes sexuels.
• Le marquage des chromosomes se fait de manière opposée, permettant la détection d'anomalies de structure en bandes R ou G selon les régions.

Méthodes d'analyse en cytogénétique

• La cytogénétique conventionnelle, qui inclut l'analyse du caryotype, est une technique pangénomique (globale) qui détecte les anomalies équilibrées et déséquilibrées, mais a un pouvoir de résolution limité (5-10 Mb).
• La technique FISH (Fluorescent In Situ Hybridization) est ciblée et utilise l'hybridation de sondes fluorescentes spécifiques à la région étudiée, détectant les anomalies équilibrées et déséquilibrées avec une meilleure résolution (250 kb).
• Le CGH-Array (analyse chromosomique sur puce à ADN) est une technique pangénomique qui explore tout le génome, détectant uniquement les anomalies déséquilibrées par une hybridation génomique comparative, avec une haute résolution (30-50 kb).

Chromosomes

• La chromatine est la structure dans laquelle l'ADN est empaqueté.
• L'euchromatine contient des gènes codants, tandis que l'hétérochromatine est composée d'ADN non codant.
• Un chromosome est constitué d'une molécule d'ADN et d'un complexe d'histones.
• La formule chromosomique normale est 46,XX pour les femmes et 46,XY pour les hommes.
• Le répertoire d'une anomalie chromosomique comprend le numéro du chromosome concerné (1 à 22, X, Y), le type d'anomalie (del, dup, inv, ins), la taille du bras (p pour bras court, q pour bras long), et la région (bande et sous-bande).
• Exemple : 46,XX, del(1)(q42.1q44) indique une délétion de l'extrémité du bras long du chromosome 1, emportant les bandes 1q42.1 à 1q44.

Classification des Chromosomes

• L'indice centromérique est le rapport entre la taille du bras court (p) et la taille du bras long (q), soit p/q.
• Cet indice permet de définir trois types de chromosomes :
  • Métacentriques: bras court (p) et bras long (q) de taille identique; indice ≈ 1.
  • Submétacentriques: bras court (p) < bras long (q); indice < 1.
  • Acrocentriques: bras court (p) extrêmement raccourci.
• Il existe 7 groupes de chromosomes, désignés de A à G, classés selon leur forme et leur taille.

Anomalies Chromosomiques

• Les anomalies chromosomiques sont des remaniements du nombre ou de la structure des chromosomes.
• Ces anomalies peuvent être constitutionnelles (présentes dès la naissance) ou acquises, homogènes ou en mosaïque, et équilibrées ou déséquilibrées, les anomalies déséquilibrées entraînant des manifestations cliniques.
• La détection des anomalies chromosomiques peut se faire via la cytogénétique conventionnelle (étude du caryotype en technique standard), ou via des analyses de cytogénétique moléculaire ou génétique moléculaire pour les remaniements cryptiques.
• Les anomalies chromosomiques ont diverses origines
• Présentes à la naissance, elles peuvent être héritées d'un parent ou survenir de novo.
• Constitutionnelles : ces anomalies apparaissent de novo avant la formation du zygote (pendant la gamétogénèse) ou lors des divisions post-zygotiques (pendant le développement embryonnaire ou fœtal).
• Acquises : Les anomalies somatiques apparaissent secondairement pendant la vie, comme dans le cancer.
• Les anomalies chromosomiques peuvent être homogènes ou en mosaïque.
• Homogènes: Présentes dans toutes les cellules et peuvent être héritées d'un parent ou résulter d'une non-disjonction méiotique (pré-zygotique). En mosaïque: Plus rarement, elles se manifestent par la co-existence chez un même individu de deux (ou plus) populations cellulaires de constitution chromosomique différente.
• Les anomalies homogènes peuvent avoir leur origine lors de la gamétogénèse, conduisant à des aneuploïdies.
  • Pendant la première division méiotique, la non-disjonction de deux chromosomes homologues peut conduire à des gamètes trisomiques ou monosomiques après fécondation.
  • Pendant la deuxième division méiotique, la non-disjonction des chromatides sœurs peut également produire des gamètes anormaux.
• Dans certains cas, des anomalies de fécondation conduisent à des polyploïdies.
• Les anomalies en mosaïque apparaissent lors des mitoses, résultant en des populations cellulaires différentes dues à une non-disjonction post-zygotique.
• Les anomalies chromosomiques peuvent être équilibrées ou déséquilibrées: -Equilibrées : Il n'y a pas de perte ou de gain de matériel chromosomique. Il n'y a pas de phénotype associé en général, mais un risque de transmission déséquilibrée à la descendance. -Déséquilibrées : Elles impliquent une perte (monosomie) ou un gain (trisomie, tétrasomie, etc.) de matériel chromosomique, entraînant un phénotype anormal (malformations, déficience intellectuelle, fausses couches, infertilité).
  • Les anomalies de nombre sont toujours déséquilibrées, tandis que les anomalies de structure peuvent être équilibrées ou déséquilibrées.

Anomalies de Nombre

• Euploïdie: Nombre normal de chromosomes (formule à 2n chromosomes).
• Aneuploïdie : Nombre anormal de chromosomes ne concernant pas un lot haploïde entier de chromosomes. Concerne généralement une seule paire chromosomique avec une perte ou un gain d'un ou de plusieurs chromosomes (formule à 2n +/- 1, 2, 3...).
• Polyploïdie : Nombre anormal de chromosomes (> 2n) concernant un lot haploïde entier de chromosomes (formule à 3n (triploïdie), 4n (tétraploïdie)...).
• Les aneuploïdies peuvent être homogènes (dues à une non-disjonction méiotique) ou en mosaïque (dues à une non-disjonction mitotique).
• Exemples de trisomies :
  • Autosomiques: trisomies 21, 13, 18; trisomies 8 et 9 en mosaïque.
  • Des gonosomes : 47,XXX; 47,XXY; 47,XYY.
• Les monosomies autosomiques sont incompatibles avec la vie si elles sont complètes et homogènes (fausse-couche au cours du 1er trimestre).
• Exemple de monosomie des gonosomes : 45,X (monosomie X fréquente). D'autres anomalies incluent les tétrasomies (48, XX + ...) et les pentasomies (49, XX + ...).

Anéuploïdies: Trisomies Autosomiques

• Trisomie 21 (Syndrome de Down)
  • Trisomie libre complète et homogène dans 95% des cas.
  • Fréquence: 1,2/1000 naissances vivantes, mais en diminution en raison du dépistage prénatal.
  • Phénotype caractéristique: dysmorphie reconnaissable, malformations congénitales, insuffisance staturale, déficience intellectuelle.
• Trisomie 18 (Syndrome d'Edwards)
  • Trisomie libre complète et homogène dans la majorité des cas.
  • Fréquence: 1/8000 naissances vivantes.
  • Caractéristiques: dysmorphie, hypotrophie pré- et post-natale, atteinte neurologique sévère, malformations congénitales, anomalies des membres, décès précoce.
• Trisomie 13 (Syndrome de Patau)
  • Trisomie libre complète et homogène dans la majorité des cas. -Fréquence: 1/10 000 naissances vivantes.
  • Caractéristiques: dysmorphie craniofaciale, atteinte neurologique sévère, malformations congénitales, anomalies des membres (polydactylie), décès précoce.

Aneuploïdies des Gonosomes

• Monosomie X (Syndrome de Turner)
  • Fréquence: 1/1000 naissances.
  • Formule chromosomique: homogène dans 50% des cas, mosaïque (45,X/46,XX) dans 50% des cas.
  • Caractéristiques: phénotype féminin, forte sélection pendant la grossesse (fausse couche spontanée, mort fœtale in utero), retard de croissance in utero et post-natal, malformations cardiaques, rénales, squelettiques, impubérisme, stérilité, difficultés scolaires possibles.
• 47,XXY (Syndrome de Klinefelter)
  • Fréquence: 1/1000 naissances.
  • Formule chromosomique: 47,XXY dans 80% des cas, mosaïque (47,XXY/46,XY) : 20% des cas.
  • Caractéristiques: phénotype masculin en général normal jusqu'à la puberté, impubérisme et stérilité constants (hypogonadisme hypergonadotrope), morphotype inconstant (grande taille, longiligne, allure gynoïde, gynécomastie), pas de dysmorphie faciale ni malformations, intelligence normale.
• La trisomie 21 est caractérisée par une trisomie libre complète et homogène dans 95% des cas, avec une fréquence de 1,2/1000 naissances vivantes et un phénotype comprenant une dysmorphie reconnaissable, des malformations congénitales, une insuffisance staturale et une déficience intellectuelle.
• La trisomie 18 est caractérisée par une trisomie libre complète et homogène dans la majorité des cas, avec une fréquence de 1/8000 naissances vivantes, une dysmorphie, une hypotrophie, une atteinte neurologique sévère, et des malformations congénitales, entraînant un décès précoce.
• La trisomie 13 est caractérisée par une trisomie libre complète et homogène, avec une fréquence de 1/10 000 naissances vivantes, une dysmorphie craniofaciale, une atteinte neurologique sévère, des malformations congénitales et un décès précoce.

Polyploïdies

• Les polyploïdies surviennent par anomalie de la fécondation.
• Triploïdie (3n chromosomes, formule à 69 chromosomes) :
  • Origine: diandrie (lot haploïde surnuméraire d'origine paternelle, dispermie dans 66% des cas, diplospermie dans 24% des cas) ou digynie (lot haploïde surnuméraire d'origine maternelle, 10% des cas).
  • Non viable : avortement spontané au 1er trimestre ou mort-né souvent prématuré. -Retard de croissance in utero sévère et précoce dès le 1er trimestre avec oligoamnios.
  • Villosités choriales kystiques : augmentation de la β-HCG.
  • Malformations multiples : oculaires, du SNC, FP ou FLP, génitales, cardiaques, réno-urinaires, intestinales, des extrémités (syndactylies), défaut d'ossification du crâne.
• Tétraploïdie (4n chromosomes, formule à 92 chromosomes).

Anomalies de Structure

• Les anomalies de structure sont dues à des cassures chromosomiques suivies de recollements anormaux, impliquant un ou plusieurs chromosomes et pouvant être équilibrées ou déséquilibrées.
• Le document distingue deux types d'anomalies de structure:
  • Impliquant un seul chromosome (formule équilibrée ou déséquilibrée)
  • Impliquant deux chromosomes (formule équilibrée ou déséquilibrée)
• Anomalies impliquant 1 chromosome, formule équilibrée
  • Inversion paracentrique: deux points de cassure et pas de modification de l'indice centromérique (cassure du même côté du centromère).
  • Inversion péricentrique: deux points de cassure et modification de l'indice centromérique (cassure de part et d'autre du centromère), par exemple 46, XY, inv(2)(p16q22).
• Anomalies impliquant 1 chromosome, formule déséquilibrée
  • Délétion interstitielle : caractérisée par deux points de cassure, comme dans l'exemple de la délétion 46, XX, del(4)(q13.1q13.3) - 10 Mb.
  • Délétion terminale: un point de cassure, par exemple 46, XX, del(1)(q43).
  • Duplication: deux points de cassure, généralement en in situ, où le fragment dupliqué est présent sur le même chromosome.
  • Anneau: deux points de cassure, rare, survenant lors d'une délétion des deux extrémités du chromosome. Plus l'anneau est petit, plus les fragments dissociés sont importants, et plus l'anomalie est grave.
• Anomalies impliquant 2 chromosomes
• Insertion: comprend 3 points de cassure et insertion d'un fragment chromosomique dans un autre chromosome.
• Translocation réciproque: comprend 2 points de cassure, avec échange de matériel génétique entre deux chromosomes non homologues, par exemple 46, XY, t(2;5)(q31;q22).
• Translocation robertsonienne: comprend 2 points de cassure, avec accolement des bras longs et perte des bras courts contenant de l'ADN redondant codant pour l'ARN ribosomique. Concerne les chromosomes acrocentriques 13, 14, 15, 21 et 22; par exemple, une formulation de 45, XY, rob(13;14)(q10;q10).

Conséquences des Anomalies Chromosomiques

• Pour les anomalies quantitatives du génome, on distingue :
  • 'Sous-dosage' génomique (perte d'ADN) : anomalies de nombre (monosomies complètes) et délétions (monosomies partielles).
  • 'Surdosage' génomique (gain d'ADN): anomalies de nombre (trisomies, tétrasomies, polyploïdies) et duplications/insertions (trisomies partielles).
• Quant aux anomalies qualitatives du génome
  • Il est rare délucider rôle des différents gènes impliqués dans ces remaniements. Il existe un risque important pour la descendance (transmission déséquilibrée par aneusomie de recombinaison)
• S'agissant des anomalies de structure équilibrées, on peut observer:
  • Rupture de gènes aux points de cassures : inactivation du gène ou gènes de fusion (activité anormale). De rares cas d'anomalies de structure équilibrées présentent un phénotype anormal.

Exemple d'anomalie chromosomique: Chromosome Philadelphie

• L'anomalie chromosomique acquise est à l'état de mosaïque et présente uniquement dans les cellules anormales
• L'anomalie est le résultat d'une translocation réciproque équilibrée t(9;22)(q34;q11)
• Les points de cassure sont situés en 9q34 (en amont de ABL1, codant pour une tyrosine kinase) et en 22q11 (dans le gène BCR, codant pour une sérine/thréonine kinase).
• Le chromosome Philadelphie (Der(22)) contient un gène chimérique ou gène de fusion BCR-ABL1, retrouvé dans la leucémie myéloïde chronique (LMC).
• Ce gène chimérique code pour la protéine anormale p120 qui a une activité de tyrosine kinase augmentée.