Chimiothérapie Vétérinaire: Effets Secondaires et Gestion

Cancérologie cutanée et traitements

• Conférence a été donnée par Dr. Vét. Dominique HERIPRET, spécialiste en dermatologie vétérinaire.
• CHV Frégis est situé à Arcueil (94110) et CHV Pommery à Reims (51100).
• Les définitions incluent la formation d'un cancer et ses métastases.
• L'approche diagnostique dermatologique inclue les prédispositions, la cytologie, les critères de malignité et le bilan d'extension.
• Les traitements comprennent la chirurgie, la chimiothérapie et la radiothérapie.
• Les tumeurs incluent le carcinome épidermoïde, le fibrosarcome chez le chat, le mélanome, le lymphome épithéliotrope, l'histiocytome et le mastocytome chez le chien.

Généralités sur le traitement

• La chirurgie est décrite comme « une chance de couper est une chance de guérir ».
• La chimiothérapie et la radiothérapie sont aussi des traitements.

Chirurgie oncologique

• Les types de chirurgie incluent la chirurgie préventive, diagnostique, curative, néo-adjuvante, palliative et la chirurgie des métastases.
• La chirurgie préventive implique l'ovariectomie et la gestion des testicules ectopiques.
• La chirurgie diagnostique comprend la biopsie exérèse et la laparotomie.
• La chirurgie curative vise l'exérèse carcinologique d'une masse à malignité locale (marges).
• La chirurgie néo-adjuvante implique la cytoréduction d'une masse.
• La chirurgie palliative améliore la qualité de vie.
• La préparation au geste chirurgical implique des considérations telles que la fermeture directe, la seconde intention, le lambeau local, le lambeau à distance, la tunnelisation, l'amputation et la greffe cutanée.

Chimiothérapie

• La chimiothérapie est un traitement du cancer qui utilise des médicaments pour éliminer les cellules cancéreuses.
• L'action de la chimiothérapie est la destruction ou l'arrêt du développement des cellules cancéreuses.
• La chimiothérapie agit par voie générale, surtout systémique.

Rémission vs guérison

• Le document présente un graphique comparant la rémission et la guérison en termes de cellules tumorales au fil du temps.
• Le graphique illustre le diagnostic, le traitement, la rechute, la rémission et la guérison.

Philosophie générale pour les humains

• La philosophie générale pour les humains se concentre sur la rémission ou la guérison.
• L'espérance de vie est de 78 ans pour les hommes et 83 ans pour les femmes.
• L'âge moyen pour le cancer est de 68 ans pour les hommes et 67 ans pour les femmes.
• Le gain espéré est de 10 ans (13 %) pour les hommes et 16 ans (19 %) pour les femmes.
• Les protocoles sont agressifs avec 75-100 % d'effets secondaires parfois sévères.
• Le coût n'est pas un problème en France, car il est couvert par la Sécurité sociale.

Philosophie générale pour les animaux

• La philosophie générale pour les animaux vise à augmenter la durée de vie et la qualité de vie.
• Les protocoles sont moins agressifs (moins efficaces) que pour les humains.
• L'âge moyen pour le cancer est de 10-11 ans.
• L'espérance de vie pour les chiens varie de 10 à 15 ans selon la race et de 14 à 16 ans pour les chats.
• Le gain espéré est de 10-50 % pour les chiens et de 40-50 % pour les chats.
• Les effets secondaires sont de 5-40 %.
• La médecine responsable est mise en avant.

Chimiothérapie vétérinaire : Molécules

• Trois médicaments vétérinaires sont utilisés pour le mastocytome, qui ne sont pas génotoxiques et ne nécessitent pas d'hospitalisation.
• Les médicaments de pharmacie incluent le chlorambucil, le cyclophosphamide, la L-asparginase et la vinblastine.
• Les médicaments de laboratoire incluent la vincristine, le 5-FU, la doxorubicine, la lomustine, le cisplatine, le carboplatine, le melphalan et le méthotrexate.

Chimiothérapie vétérinaire : Réglementation

• Un arrêté du 18 juin 2009 réglemente la chimiothérapie vétérinaire.
• La réglementation exige une déclaration à l'Ordre Vétérinaire.
• Il est important d'informer le personnel et d'assurer une surveillance médicale annuelle.
• Les règles de protection incluent un système clos ou une hotte à flux laminaire, deux paires de gants, des lunettes, un masque chimique et une feuille de préparation.
• Une hospitalisation de 24 heures minimum en isolation est nécessaire.
• La gestion du matériel utilisé et des excréta est importante.
• Il faut que les propriétaires donnent un consentement éclairé signé, et il leur est rappelé de ne pas être enceinte, de ne pas faire de câlins avec les enfants et de gérer les excréta.

Chimio ambulatoire (Humain)

• Pendant 4 jours, les excréta peuvent contenir des cytostatiques.
• Il est recommandé de laver les toilettes avec un détergent (y compris le rebord et le plancher).
• Le chiffon utilisé ne doit servir qu'à cela.
• L'utilisation de l'eau de Javel n'est pas recommandée.
• Il faut tirer la chasse d'eau 2 fois avec la cuvette refermée.
• En cas de souillures, il faut placer les déchets avec précaution (en portant des gants) dans un sac plastique fermé.

Elimination des molécules de chimiothérapie

• Le document fournit un tableau détaillant l'élimination de diverses molécules de chimiothérapie, en indiquant l'espèce, la dose, la concentration plasmatique et l'excrétion.

Chimiothérapie : indications

• La chimiothérapie thérapeutique est utilisée pour les tumeurs à cellules circulantes (lymphome, leucémie).
• La chimiothérapie adjuvante est utilisée après une chirurgie (+/- RXthéra) sur les tumeurs à potentiel métastatique.
• La chimiothérapie néo-adjuvante est utilisée pour réduire la taille de la tumeur avant la chirurgie.
• La traitement des métastases s'effectue rarement en cabinet vétérinaire de ville.

Chimiothérapie : toxicité

• Il n'y a pas de chimiothérapie sans toxicité/effets secondaires.

Chimiothérapie : toxicité (suite)

• Tous les produits utilisés ont une toxicité (+/-).
• La toxicité n'est pas spécifique.
• La toxicité affecte les cellules à renouvellement rapide (cibles ou non) : moelle, tube digestif, follicules pileux, gonades.
• Les conséquences incluent des troubles digestifs, l'alopécie, la leucopénie, l'anémie et la thrombopénie.
• Une toxicité spécifique est liée aux particularités métaboliques du produit.
• Le syndrome de lyse tumorale est une conséquence de la destruction massive et brutale de cellules cancéreuses.

Toxicité commune

• La toxicité hématologique est la plus fréquente ce qui peut mener à une neutropénie.
• Une neutropénie peut apparaître quelques jours après l'administration et disparaît à l'arrêt du traitement.
• Risque septique avec choc septique (> 50% de mortalité).
• Une antibiothérapie bactéricide IV ou en perfusions peut être requise.
• La thrombocytopénie présente des signes cliniques peu fréquents.
• L'anémie est rare et tardive.
• La toxicité gastro-intestinale inclut l'anorexie (chez le chat ++), les vomissements et la diarrhée.
• Un traitement symptomatique est souvent mis en place ainsi qu'une gestion de l'extravasation (nécrose) avec la doxorubicine surtout.

Toxicité par famille

• Le cisplatine est contre-indiqué chez le chat.
• Cisplatine et doxorubicine peuvent causer toxicité rénale.
• Cisplatine et L-Asparaginase peuvent être toxiques pour le pancréas.
• Cyclophosphamide peut causer une toxicité vésicale (cystite hémorragique stérile liée à un métabolite urinaire du CP).
• Doxorubicine peut causer une toxicité cardiaque (Cn > Ct, aiguë (arythmie), chronique (CMD)).
• L-Asparginase et lomustine peuvent être hépatotoxiques.

Chimiothérapie : dose

• L'attention est attirée sur le calcul de la dose au m2 car peut y avoir une transposition ancienne de la médecine humaine (Pinkel 1958).
• La tendance actuelle (humaine) va vers l'individualisation de la dose en fonction de la concentration recherchée rapportée à la clairance du médicament.

Chimiothérapie : dose et nécessité de révision de la dose en médecine vétérinaire

• Doxorubicine est classiquement dosée à 30 mg/m2.
• Les exemples sont donnés pour un chien de 5 kg (0,3 m2) : 9 mg, soit 1,8 mg/kg et un chien de 40 kg (1,2 m2) : 36 mg, soit 0,9 mg/kg.
• La dose traditionnelle cause un surdosage des petits chiens (dose 1 mg/kg recommandée) avec toxicité cardiaque augmentée.

Chimiothérapie : échec

• L'échec peut être du à une tumeur hors d'atteinte (SNC, centre tumoral peu vascularisé), à croissance faible et long temps de doublement, trop volumineuse ou des résistances avant ou pendant le traitment.

Chimiothérapie : échec (suite)

• L'effet du traitement est toujours proportionnel au nombre de cellules tumorales.
• Tuer 99% des cellules tumorales dans une tumeur d'un centimètre laisse plus de 10000 cellules viables.

Chimiothérapie : résistance

• Les cellules tumorales ont un phénotype mutateur.
• L'induction de résistance est facile avec une exposition insuffisante aux médicaments.
• Il faut faire attention au temps et la dose.
• Il faut faire attention au MDR (Multi Drug Resistance) avec la vinblastine, vincristine et doxorubicine.

Chimiothérapie : Médicaments

• Familles de médicaments.

Chimiothérapie : Médicaments (suite)

• Matériel nécessaire à l'utilisation sécuritaire des médicaments.

Cancérologie cutanée

• La liste des molécules traitées inclut le Chlorambucil (Ph), Lomustine (Labo), L-Asparginase (Ph), Vinblastine (Ph), Doxorubicine (Lab), Masitinib, toceranibe (Véto) et Tiglate de tigilanol (Véto).

Chlorambucil

• Il s'agit d'un agent alkylant analogue au cyclophosphamide.
• Il empêche la réplication ADN et cause un effet pro-apoptotique.
• Médicament : Choraminophène.
• Disponibles en Gélules à 2 mg (boite de 30).
• Coût faible.

Chlorambucil : indications et toxicité

• Il est indiqué pour la leucémie lymphoïde chronique.
• Chez le chien : il remplace le cyclophosphamide (à cause de sa toxicité vésicale).
• Chez le Chat : pour les maladies inflammatoires chroniques (CGE, DAI, MMI).
• Il peut y avoir des cas de toxicité.
• Il entraîne de l'anorexie, des vomissements (surtout chez le chat).
• Myélotoxicité faible et réversible.

Chlorambucil : doses

• 0,2 mg/kg/j (reconditionnement) pour les maladies inflammatoires.
• 2 mg/chat tous les 4-5 jours.
• 20 mg/m2 chien q 3semaines (lymphome, COP).

Lomustine

• Agent alkylant.
• Empêche la réplication ADN, effet pro-apoptotique.
• Métabolisée rapidement par le foie.
• Élimination rénale et biliaire.
• Médicament : Belustine (laboratoire)
• Gélules à 40 mg (boite de 5).
• Coût élevé (150 € la boite)
• Reconditionnement utile (10 et 20 mg).

Lomustine : indications

• Administration à faire par le vétérinaire.
• Hospitalisation de 24h requise.
• Lymphome T épithéliotrope.
• Mastocytome grade II-III.
• Chez le Chat : lymphome T épithéliotrope, mastocytome digestif.

Lomustine : dose et toxicité

• La dose est déterminée en m2.
• Chien : 60-80mg/m2 soit 2-3 mg/kg (60 : lymphome T, 70 masto). q3sem.
• Chat : 50-60mg/m2 q6sem.
• Les cas de toxicité peuvent survenir dans la Moëlle osseuse, foie, reins et tube digestif.
• Nadir neutropénique est à 7 jours (chien), 3 semaines (chat, homme).
• Remontée en 2 semaines.
• Augmentation de l'activité ALAT.
• PS (NF) à 7 jours puis avant chaque administration (+ALAT)
• Rare: Une neutropénie à 7 j avec un chien qui va bien : idéal.s

L-Asparaginase

• Enzyme protéolytique (hydrolyse l'asparagine).
• Très active sur cellules lymphoïdes tumorales.
• Induit l'apoptose car arrêt synthèse protéique.
• Formation possible d'anticorps.
• Médicament : Kidrolase (pharmacie).
• 10.000 UI.
• Coût (90 €).
• Injection IM (choc possible IV).

L-Asparaginase (suite)

• Administration par le vétérinaire.
• Hospitalisation de 24h requise.
• Lymphome en induction de chimiothérapie.
• Leucémie lymphoïde aiguë.
• Induction Lymphome T épithéliotrope.
• Rechute de lymphome.

L-Asparaginase : dose et toxicité

• Dose usuelle : 10.000 UI/m2, 400 UI/kg.
• Délai d'au moins 48h avec vincristine (risque de toxicité suraigüe).
• 1 fois.
• Toxicité modérée par voie IM.
• Risque de choc histaminique par voie IV.
• Syndrome de lyse tumorale aiguë.
• 24-48h post-injection.
• Troubles digestifs, voire état de choc.

Vinblastine, vincristine

• Famille des vinca-alcaloïdes.
• Poison du fuseau (inhibe la migration des chromosomes lors de mitose).
• Métabolisée par le foie, élimination urine (70%), bile.
• Médicament : Velbe (pharmacie), Oncovin (labo).
• Flacon 10 mg.
• Peu onéreux (20 €).
• Injection IV stricte (nécrose).

Vinblastine, vincristine (suite)

• Administration par le vétérinaire.
• Hospitalisation de 24h requise.
• Vincristine est utilisée dans les cas de poly-chimiothérapie du lymphome et de sarcome de Sticker. -Vinblastine est utilisée pour les mastocytomes (avec glucocorticoïde 1 mg/kg AD).

Vinblastine, vincristine (suite et fin)

• Vincristine est usuellement donnée à une dose de 0,75 mg/m2 chien et 0,5-0,7 mg/m2 chat.
• Pour la Vinblastine 2 mg/m2 : Induction 1 fois par semaine x4 et Entretien tous les 2 semaine.
• Peut occasionner une Myélodépression (Vinblastine > vincristine).
• NF avant chaque injection.
• Nécrose si extravasation.

Doxorubicine (adriamycine)

• Spectre antitumoral large (leucémies, T solides).
• Inhibition de la synthèse et la transcription de l'ADN.
• Libère des radicaux libres très toxiques pour les membranes cellulaires (cardiotoxicité cumulative).
• Médicament : Adriblastine (laboratoire).
• Métabolisée par le foie, élimination biliaire (90%).
• Flacon 10 et 50 mg.
• Peu onéreux (15 €, 60 €).
• Perfusion OBLIGATOIRE.

Doxorubicine (suite)

• Doit être injectée par le vétérinaire.
• Hospitalisation obligatoire.
• Indiquée contre les Lymphomes, ADK mammaires, Carcinome thyroïdien et Carcinome épidémoïde.

Doxorubicine (suite et fin)

• Chien : 1 mg/kg (30 mg/m2) à chaque 3 semaines, Max 6 à 8 injections (dose cumulée max de 250 mg/m2).
• Chat : 0,8 mg/kg à chaque 3 semaines, 7-8 injections
• Protocole initial : Échocardiographie suivie puis à la 5° injection
• Protection du vétérinaire (cancérigène, tératogène) est requise.
• NF, Urée, créatinine, DU, poids, auscultation avant chaque injection sont requis.
• Cathéter : la perfusion de NaCl doit être réalisée en 15 minutes, injection sur 30 mn, nouvelle perfusion de NaCl 15 mn.
• Évacuation des excreta avec gants, masque, lunettes, et blouse.

Doxorubicine : toxicité

• Choc histaminique est possible si administrée trop rapidement.
• Effets secondaires sont observés au niveau du système digestive chez fréquente (80%) dans les 2-3 jours mais peu grave,
• La toxicité hématologique peut s'observer avec uma neutropénie, thrombopénie; nadir à 1-2 semaines.
• Les effets secondaires incluent une nécrose étendue si extravasation
• Peut causer une arythmie du coeur à l'injection ainsi qu'une CMD cumulative.
• Les troubles rénaux peuvent aussi s'observer (cumulative) surtout chez le chat (surtout si anesthésie simultanée pour KT)

Masitinib, toceranibe

• Il s'agit d'une thérapie ciblée.
• Inhibiteur de tyrosine kinase : bloque récepteur pour empêcher la prolifération (cytostatique).
• Agit sur la tumeur primitive et métastases éventuelles.
• Le Masitinib (Masivet ND) Inhibe la portion mutée du récepteur c-Kit et empêche récepteur du facteur de croissance dérivé des plaquettes (PDGF) et des fibroblastes (FGFR3).
• Pour le tocéranibe (Palladia ND), il s'agit d'un Inhibiteur multikinase et d'un Anti-angiogène in vitro (inhibition VGEFR2).

Masitinib, toceranibe

• Le Masitinib est un traitement des tumeurs à mastocytes non résécables (grade II ou III) avec confirmation du récepteur tyrosine-kinase c-kit mutéd.
• Les Indications sont limitées, il y a peu d'options dans une situation Non opérable, récidivant ou c-kit positif.
• Mutation c-kit se manifeste à 15% des cas, 35% dans les formes plus graves (Thamm 2019, Vet Comp Onc); coût: environ 100 € par exon (localisation: exon 11 le plus cité) ou 160 € pour 5 exons.

Précaution lors de l'utilisation de masitinib, toceranibe

• Administrable per os, pas d'hospitalisation requise.
• Précautions et avertissement propriétaire: comme Ne pas casser les comprimés, Se laver les mains après manipulation (gants idéalement), Eviter contact animal traité avec femme enceinte, jeune enfant, porter des Gants pour ramasser excreta éventuels et Faire signer document de consentement.
• Effets secondaires possibles : digestifs surtout (peu graves), IR et/ou IH.
• Sur le Tocéranibe: digestifs, perte de poids, saignements digestifs, neutropénie, et thrombopénie.

Masitinib, toceranibe : Instructions

• Le masitinib est à dosé 12,5 mg/kg/j (comprimés à 50 et 150 mg).
• Dans le cas du Tocéranibe il doit être dosé à 3,25 mg/kg aux 2 jours (comprimés 10-15-50 mg) en ajustant doses si effets secondaires (voir tableaux des RCP).
• Coût Masivet : 30 comprimés à 50 mg (98 €) ou 150 mg (214 €); Palladia 20 comprimés à 10 mg (129 €), 15 mg (176 €), ou 50 mg (474 €).

Masitinib, toceranibe : Contre-indications et précautions

• Ne pas prescrire lorsqu'il un Chien de moins de 4 kg, IR, IH, anémie, neutropénie, ou un Chien de moins de 3 kg et qui a des saignements digestifs.
• Précaution : un suivi du NF, U, C, ALAT tous les 15 jours au début est requis avec un arrêt 3 jours avant une chirurgie (NF, biochimie avant et puis mensuellement).

###Masitinib

• Masitinib est sans danger et efficace pour le traitement des tumeurs mastocytaires canines.
• Les chiens traités au Masitinib ont une amélioration de survie de 50 % contre un groupe contrôle (42%).

Masitinib : Données additionnelles

• Divers études supporte l'utilisation de Masitinib et Toceranib bien qu'il est à noté que l'absence d'inhibition de l'angiogenèse n'affecte pas l'efficacité des ITK.
• Vinblastine en combinaison avec un glucocorticoide est une option contre Masitinib en 2e ligne.

Tocéranibe

• Il est recommendé de considéré une excision chirurgicale pour éviter une récidive.
• Les données supportent un taux d'amélioration de 37,2% avec 63 patients recevant un traitement avec un placebo, en comparaison avec un traitement avec Tocéranibe.

Tiglate de Tigilanol (Stelfonta ND)

• Permet un traitement in situ.
• AMM : indication précise pour le traitement des masses mastocytaires à proximité du jarret et non métastatique.

Tiglate de Tigilanol (Stelfonta ND) : mode d'action

• Agente avec des propriétés oncolytique et inflammatoires augmentant la perméabilité et nécrose tumorales
• Permet une réponse complète et une guérison du site affecté.

Tiglate de Tigilanol (Stelfonta ND) : Résultats

• Étude a démontré une réponse totale après 1 ou 2 doses du traitement.
• Au moins 75 % des patients répondent au traitement après 12 mois et 88% ne démontrent aucune rechute.

Tiglate de Tigilanol (Stelfonta ND) : utilisation

• Ceux sont pour usages vétérinaires uniquement.
• L'Administration est importante pour assurer que le STELFONTA® soit infuser d'une manière qui couvre la totalité de la masse tumorale.

Conclusion

• Diverses options sont disponible pour le traitement d'une vaste game de condition en médecine vétérinaire.
• L'Association de plusieurs stratégies est souvent recommandé pour les conditions plus sévères.
• Suivre les guidelines vétérinaires et offrir une médecine équitable est recommandée.

Chimiothérapie métronomique : traitement anti-cancéreux

• Administration de petites doses d'anticancéreux regulièrement (per os surtout)
• Axée sur angiogenèse et immunité anti-tumorale
• Résultat: « dormance tumorale »

Chimiothérapie métronomique : traitements & effets

• Cyclophosphamide (10 mg/m2) : seulement 10-20% de cystite, peu de signes digestifs . Hémangiosarcome: allonge la vie de 178j jusqu'à 126j .
• Chlorambucil (4 mg/m2) : seulement 10% troubles digestifs peu graves
• Lomustine (2,84mg/m2) : 42% arrêt de traitement (moyenne 97j) pour troubles digestifs, ALAT,

Immunothérapie(s)

• Stimulation de l'immunité anti-tumorale.
• Quasiment jamais utilisée seule.
• But: augmenter les chances de rémission voire de guérison.
• Vaccin autologue mélanome (plusieurs injections post-chirurgie).

Radiothérapie

• Utilisation des radiations ionisantes pour détruire les les cellules tumorales en évitant de léser les tissus sains environnants.
• La radiothérapie cause une Induction de radicaux libres oxydants (interactions ions-eau) qui altèrent la structure ADN des cellules irradiées. Récupération des tissus sains mieux que les cellules cancéreuses.

Radiothérapie (suite)

• Néo-adjuvante : réduction masse tumorale avant chirurgie .
• Adjuvante: post-opératoire et pour une potentiel de rechute locale.
• Curative: utile aussi pour du Sticker
• Palliative: stabilisation de la croissance tumorale

Radiothérapie (suite et fin)

• Divers méthodes et radiations peuvent être utilisées.
• Peut utiliser du Cobalt comme source pour émettre radiation.
• Pour une pénétration plus profonde, Curiethérapie interstitielle peut être utilisé.
• Un Accélérateur de particules peut être utilisé pour irradier des radiations d'une plus grande précision.
• Radiothérapie métabolique est réalisé avec du iode.

Radiothérapie pour les tumeurs cutanées

• Application sur les tumeurs cutanées permet de traiter Adjuvante les mastocytome, fibrosarcome, carcinome épidermoïde, et mélanome.
• Les Tumeurs de grande taille ou nécrosée sont moins sensibles Moindre vascularisation donc moins d'oxygène.

Ce questionnaire aborde les effets secondaires courants de la chimiothérapie chez les animaux, notamment les problèmes hématologiques, les toxicités spécifiques des médicaments et la gestion des complications telles que le syndrome de lyse tumorale. Il couvre également les ajustements de dose et les traitements de soutien.