Chimie des Flavonoïdes

Généralités

• Les flavonoïdes sont des pigments végétaux presque universels responsables de la couleur des fleurs, des fruits, et parfois des feuilles.
• Ils se présentent souvent sous forme d'hétérosides ou de flavonosides.
• Ils partagent une génine dérivée d'un noyau phényl-chromone ou flavone.
• Ils possèdent des propriétés physiologiques agissant sur les capillaires et les petites veines, appelées action vitaminique P.
• Les flavonoïdes sont rares dans les plantes inférieures comme les algues, mais plus fréquents dans les bryophytes (mousses) et les ptéridophytes (fougères).
• On les trouve surtout dans les angiospermes, notamment chez les Polygonacées (Sarrasin), les Rutacées (Citrus), les Fabacées (Sophora), les Apiacées et les Astéracées (chardon-marie).
• Ils sont présents dans tous les organes aériens des plantes, avec une concentration maximale dans les jeunes organes comme les feuilles et les boutons floraux.

Constitution chimique et classification

• Les flavonoïdes sont constitués de deux parties : une génine et des sucres.
• Les génines sont des dérivés polyhydroxylés (parfois méthylés ou O-méthylés) de la chromone ou benzo ɤ pyrone.

Flavones vraies

• Dérivés de la phényl 2-chromone, représentant 80% des flavonoïdes.
• Ce sont généralement des dérivés polyhydroxylés méthylés ou O-méthylés naturellement présents.
• Exemples :
  • Apigénine (tri OH-5, 7,4’ flavone) R=H.
• Lutéoline (tétra OH-5, 7,3’,4’ flavone) R=OH.

Isoflavones

• Dérivés de la phényl 3-chromone.
• Ils sont moins communs et moins colorés que les flavones.
• Exemple : Génistéine (tri OH-5, 7,4’ isoflavone).

Flavonols

• Hydroxy 3-flavones caractérisés par un groupe OH alcoolique en position 3.
• Très répandus et se trouvent souvent sous forme d'hétérosides.
• Exemples :
  • Kaempférol (tri OH-5, 7,4’ flavonol).
  • Quercétol (tétra OH-5, 7,3’,4’ flavonol).

Flavanones

• Substances qui n'ont pas de double liaison en 2-3 dans le cycle pyronique.
• On les trouve principalement chez les Rutacées, en particulier le genre Citrus.
• Exemple : Liquiritigénine (di OH-7,4’ flavanone).
• Hespérétol (tri OH-5,7,3’ méthoxy-4’ flavanone).

Chalcones

• Dépourvues d'hétérocycle central.
• Elles sont caractérisées par un chaînon tricarboné cétonique α ou β insaturé.
• Exemple : Isoliquiritigénine.
• Les xanthones (dibenzopyrones comme la gentisine) et les aurones (benzalcoumarones comme l'aurensidine) sont également classées avec les flavonoïdes.
• Les flavonoïdes peuvent se lier entre eux, surtout par les carbones réactifs 6 ou 8, formant des dimères appelés biflavonoïdes, souvent des dimères de flavones et de flavanones.

Sucres

• Généralement glucose ou rhamnose, parfois galactose.
• Principalement fixés en position 3 ou 7.
• Il existe des monosides, des biosides et des triosides, les oses pouvant se trouver sur le même carbone de la génine ou sur deux carbones différents.
• La liaison est le plus souvent de type O-hétérosidique, mais il existe aussi des C-hétérosides.

Propriétés physico-chimiques

• Les flavonoïdes sont des solides cristallisés dont la couleur varie du blanc ivoire au jaune vif.
• Les hétérosides sont solubles dans l'eau (surtout chaude), l'alcool et d'autres solvants organiques polaires, mais insolubles dans les solvants organiques apolaires (éther, chloroforme).
• Les génines sont peu solubles dans l'eau, mais solubles dans l'éther.
• Les flavonoïdes se dissolvent dans des solutions alcalines (ammoniaque ou potasse), donnant une couleur jaune qui disparaît avec l'ajout d'acide.

Extraction

• L'extraction des flavonoïdes repose sur leur solubilité dans l'eau ou l'alcool chauds.
• La cristallisation des hétérosides peut être obtenue par simple refroidissement des solutions extractives.
• L'extraction est souvent réalisée avec de l'alcool, les solutions alcooliques sont évaporées, le résidu est repris à l'eau chaude et extrait avec de l'acétate d'éthyle, puis du butanol.
• Les flavonoïdes isolés à l'état pur sont souvent transformés en dérivés plus hydrosolubles pour une utilisation thérapeutique.

Caractérisation et dosage

• De nombreuses réactions colorées sont utilisées pour identifier les flavonoïdes.
• En plus de la coloration jaune induite par les alcalis, il existe une réaction plus spécifique appelée « réaction de la cyanidine ».
• Les hétérosides flavoniques dans une solution alcoolique, en présence d'hydrogène naissant, produisent des dérivés diversement colorés en fonction de la structure chimique des flavonoïdes : une coloration orangée pour les flavones, rouge cerise pour les flavonols, et rouge violacé pour les flavanones.
• La réaction de cyanidine est négative avec les chalcones et les isoflavones.
• L'identification des flavonoïdes se fait par chromatographie sur papier ou sur couche mince :
  • Observation directe : Les chalcones et les aurones sont souvent directement visibles sur les chromatogrammes ; en présence de vapeurs d'ammoniaque, les taches virent à l'orange et au rouge.
  • Examen aux UV avant et après pulvérisation de trichlorure d'aluminium.
  • Pulvérisation de chlorure ferrique engendrant une coloration verte au brun.
  • Pulvérisation d'anisaldéhyde ou d'autres réactifs généraux des phénols.
  • Utilisation de réactions plus ou moins spécifiques, comme la réaction avec la potasse alcoolique, qui donne une coloration jaune.
• Les méthodes de dosage classiques sont principalement colorimétriques ou spectrophotométriques (ex : mesure de l'absorbance après réaction avec Al cl3).
• La chromatographie liquide haute performance (HPLC) est utilisée pour une estimation rapide et précise de la quantité de flavonoïdes présents dans un médicament.

Propriétés physiologiques et emplois

• Les flavonoïdes possèdent une action vitaminique P qui augmente la résistance des petits vaisseaux sanguins et diminue leur perméabilité.
• Ce sont des toniques veineux et des protecteurs capillaires utilisés pour traiter l'insuffisance veineuse.
• Ils possèdent des propriétés anti-inflammatoires, antiallergiques, hépatoprotectrices (Isobutrine) et antispasmodiques (flavonoïdes du thym et d'autres lamiacées).
• Ils peuvent être hypocholestérolémiants, diurétiques (fleur de genêt), antiazotémiques (tige de Lespedeza), antibactériens et, dans certains cas, cytostatiques.
• Autrefois employés comme colorants (Genêt des teintures), certaines substances médicamenteuses sont utilisées pour l'extraction industrielle de flavonoïdes tels que les citroflavonoïdes totaux et la diosmine.
• Certains flavonoïdes sont utilisés à l'état naturel ou sous forme d'extraits standardisés comme l'extrait de Ginkgo biloba.
• Dans le domaine capillaro-veineux, les flavonoïdes sont utilisés seuls ou en association pour traiter les hémorroïdes, la phlébite et les symptômes liés à l'insuffisance veino-lymphatique (jambes lourdes, crampes).
• Ils sont utilisés pour traiter les troubles de la fragilité capillaire de la peau et les troubles visuels liés à un déficit de la circulation rétinienne.

Principaux flavonoïdes commercialisés

Rutoside

• Le rutoside, ou rutine, est le rhamnoglucoside en 3 du quercétol (tétra OH-5,7,3’,4’ flavonol) inscrit à la pharmacopée française.
• Ce flavonoïde est répandu dans le règne végétal.

Sources de rutoside

• Sarrasin (Polygonum fagopyrum = Fagopyrum esculentum, Polygonacées)
  • La drogue est extraite de la feuille de cette plante annuelle, cultivée en Europe et en Amérique du Nord, avec des feuilles sagittées, des fleurs en grappes blanches ou roses, et des fruits (akènes) riches en amidon.
  • Le rutoside extrait des feuilles peut représenter de 2 à 5-8 % dans les variétés améliorées.
• Sophora (Sophora japonica L., Fabacées)
  • Ce grand arbre est originaire du centre et du nord de la Chine.
  • Cultivé en Europe et en Amérique du Nord à des fins ornementales, ses boutons floraux sont utilisés par l'industrie pharmaceutique.
  • Les boutons floraux contiennent de 15 à 20 % de rutoside juste avant leur épanouissement.
  • Ces boutons ont traditionnellement servi en Orient pour teindre la soie, mais ont été supplantés par des colorants synthétiques.
  • L'extraction du rutoside à partir des boutons floraux de sophora, qui ne présente aucune difficulté particulière, se fait par extraction à l'eau bouillante et cristallisation par refroidissement, ainsi que par recristallisation dans l'éthanol.
  • La présence de pigments foliaires complique l'extraction du rutoside à partir du sarrasin.
• Eucalyptus (Eucalyptus macrorrhyncha, Myrtacées)
  • La drogue est tirée de la feuille de ce grand arbre originaire d'Australie, laquelle contient environ 10 % de rutoside, bien que ce taux puisse atteindre 15 % dans les jeunes feuilles.
  • L'extraction est plus difficile ici en raison de la présence de tanins, qui rend cette plante une bonne source de rutoside.

Emplois du rutoside

• Le rutoside a un grand nombre d'applications thérapeutiques et entre dans la composition de différentes spécialités pharmaceutiques :
  • Le rutoside lui-même (ex : RutineND).
  • Dérivés hydrosolubles de rutoside : Seuls (ex : SolurutineND (morpholinoéthylrutoside) ou en association avec de l'esculoside, de la coumarine, des citroflavonoïdes ou de l'acide ascorbique (ex : EsberivenND).
  • Les composés qui agissent comme des protecteurs capillaires dans certaines maladies vasculaires et circulatoires sont administrés par voie buccale ou parentérale (intramusculaire).

Citroflavonoïdes

• Il s'agit de composés flavoniques à action vitaminique P extraits de divers Citrus.
• Son principal représentant est l'hespéridoside (hespéridine), ou rutinoside en 7 de l'hespérétol (trihydroxy-5,7,3', méthoxy-4' flavanone).
• Les citrus sont principalement cultivés à des fins alimentaires ; les citroflavonoïdes sont un sous-produit de la fabrication des jus de fruits (orange, citron, pamplemousse).
• Les fruits contiennent des hétérosides flavoniques, surtout abondants dans le péricarpe ; la plupart appartiennent au groupe des flavanones : hespéridoside et naringoside (dont la génine est le naringétol ou trihydroxy-5,7,4 flavanone), fériodictyoside (dont la génine est l'ériodictyol ou tétrahydroxy-5,7,3',4' flavanone).

Actuellement, l'industrie pharmaceutique utilise

• Un mélange de citroflavonoïdes totaux, seuls ou en associations par voie buccale : CitroflavonoïdesND, FrubioseND, DaflonND.
• Des flavonoïdes isolés : naringoside (commercialisé sous le nom de BivenonND, CyclorelND), hespéridoside et dérivés (hespéridine méthylchalcone, diéthylaminoéthyl hespéridine) (ex : Cyclo 3ND.) et un glucoside de flavone produit par hémisynthèse, la diosmine (DiovenorND).
• Ces produits sont utilisés dans les mêmes indications, qui concernent tous les cas de fragilité capillaire en général.

Silymarine

• Il s'agit d'un principe actif extrait des graines du chardon-Marie (Silybum marianum, Astéracées).
• D'un point de vue chimique, il s'agit d'un dérivé de type dihydroflavonol (dihydroquercétol) lié à une molécule d'alcool coniférylique.
• Ce composé est utilisé comme hépato-protecteur et activateur des hépatocytes (ex : LégalonND et solution StagoND).

Ginkgétine

• Il s'agit d'une biflavone contenue dans les feuilles du Ginkgo (Ginkgo biloba, Ginkgoacées), un arbre ornemental reconnaissable à ses feuilles en éventail bilobé.
• Les principes actifs sont la ginkgétine et l'isoginkgétine.
• Le ginkgo est prescrit sous forme d'extrait purifié pour traiter les affections veineuses et les œdèmes (ex : GinkorND, TanakanND).

Scoparoside

• C'est un 8-C-glucoside de la méthyl-3' lutéoline.
• Le scoparoside est présent dans le genêt à balai (Sarothamnus scoparius, Fabacées), en particulier dans les fleurs, tandis que les rameaux contiennent surtout des alcaloïdes (spartéine).
• Le scoparoside possède des propriétés diurétiques, si bien que les fleurs de genêt sont encore utilisées en tisanes.

Lespécapitoside

• Il s'agit d'un 6-C-glucoside de lutéoline.
• Il est contenu dans une fabacée originaire d'Amérique du Nord, le lespedeza (Lespedeza capitula), où le lespécapitoside, également appelé homoorientine ou isoorientine, est le principal composant actif.
• Il s'agit d'un diurétique intéressant qui réduit le taux d'urée dans le sang.
• La drogue (tige feuillée) est utilisée sous forme de teinture employée telle quelle ou comme spécialité (LespenephrylND).