Cellulaire basis van ziekte

Inleiding: De Cellulaire Basis van Ziekte

• Volgens Rudolf Virchow beginnen ziekten op cellulair niveau
• Ziekteprocessen zijn gebaseerd op etiologie (oorzaak), pathogenese (mechanisme), morfologische (structurele) en klinische (symptomen en progressie) manifestaties
• Cellen reageren op schadelijke stimuli door adaptatie, cellulaire schade, of celdood
• Adaptatie omvat reversibele structurele en functionele veranderingen
• Cellulaire schade treedt op bij te sterke of langdurige stimuli
• Celdood is het eindstadium van ernstige celschade, via necrose of apoptose

Oorzaken van Celschade

• Celschade kan optreden als gevolgd van diverse factoren:
• Hypoxie (zuurstoftekort) kan ontstaan door ischemie (verminderde bloedtoevoer), cardiopulmonale aandoeningen, anemie, koolmonoxidevergiftiging, of ernstige bloedingen
• Fysische trauma's, zoals mechanische trauma's, extreme temperaturen, of stralingsschade veroorzaken celschade
• Chemische schade en toxines hebben directe toxische effecten of vereisen metabole activatie
• Infectieuze agentia zoals virussen, bacteriën, schimmels en parasieten veroorzaken celschade
• Immuunreacties, zoals auto-immuunziekten en allergieën, kunnen celschade veroorzaken
• Genetische afwijkingen, zoals mutaties in cruciale enzymen of structurele eiwitten, veroorzaken celschade
• Voedingsstoornissen, zoals ondervoeding en overvoeding, veroorzaken celschade

Mechanismen van Celschade

• ATP-depletie is essentieel voor ionenpompen en celhomeostase
• ATP-tekort resulteert in celzwelling, melkzuurproductie, pH-daling, en afbraak van eiwitsynthese
• Mitochondriale schade beïnvloedt ATP-productie en apoptose
• Mitochondriale schade leidt tot vrijlating van cytochroom c en vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS)
• Verstoorde calciumhomeostase activeert schadelijke enzymen, zoals fosfolipasen, proteasen en endonucleasen
• Oxidatieve stress, veroorzaakt door vrije radicalen, leidt tot membraanschade, enzymdisfunctie, mutaties en apoptose
• Verlies van membraanintegriteit leidt tot lekkage van celinhoud en zelf-vertering
• Accumulatie van misgevouwen eiwitten en ER-stress kunnen leiden tot mutaties, virale infecties en chronische stress

Necrose vs. Apoptose

• Necrose wordt veroorzaakt door externe schade en veroorzaakt celzwelling en ontsteking
• Het membraan is geperforeerd van de cel en er is ontsteking
• Apoptose is geprogrammeerde celdood, wat zorgt voor celkrimping en geen ontsteking
• Het membraan is intact en er is geen ontsteking

Necrose (Pathologische Celdood)

• Coagulatieve necrose treedt typisch op bij infarcten (behalve in de hersenen)
• Liquefactieve necrose resulteert in weefsel dat oplost
• Caseous necrose laat korrelige resten achter
• Vetnecrose is geassocieerd met pancreatitis
• Fibrinoïde necrose is immuungemedieerde schade in bloedvaten

Apoptose (Geprogrammeerde Celdood)

• Apoptose is essentieel voor weefselhomeostase en embryonale ontwikkeling
• Er zijn twee pathways: mitochondriale (intrinsieke) en doodreceptor (extrinsieke)
• De mitochondriale pathway wordt gereguleerd door BCL2-eiwitten
• De doodreceptor pathway wordt geactiveerd door FasL en TNF

Specifieke Pathologische Processen

• Ischemie-reperfusieschade kan extra schade veroorzaken door vrije radicalen, calciumoverbelasting en neutrofiel-gemedieerde ontsteking
• Directe toxische stoffen verstoren de enzymactiviteit
• Indirecte toxines worden omgezet in schadelijke metabolieten

De Balans tussen Celdeling en Celdood

• Het aantal cellen in multicellulaire organismen hangt af van de balans tussen celdeling en celdood
• Een verstoring in deze balans kan leiden tot celaccumulatie- of cellossingsziekten
• Celdood kan optreden door acute schade of via een geprogrammeerd mechanisme (apoptose)

Soorten Celdood

• Celdood kan worden onderverdeeld in necrose en apoptose
• Necrose is een pathologisch proces door extreme stress

Mechanisme van Necrose

• Verlies van homeostase leidt tot instroom van water en ionen
• Organellen zwellen op en zijn onherstelbaar beschadigd

Membraanruptuur en Ontstekingsreactie

• Cellysis vindt plaats, waardoor intracellulaire inhoud vrijkomt
• Lysosomale enzymen komen vrij, veroorzaken schade en activeren een intense ontstekingsreactie

Morfologische Kenmerken van Necrose

• Celzwelling
• Membraanruptuur
• Ongeorganiseerde DNA-degradatie
• Massale ontsteking in aangrenzend weefsel

Apoptose: Geprogrammeerde Celdood

• Fysiologisch proces waarbij ongewenste of beschadigde cellen op een gecontroleerde manier worden verwijderd, door een intern "zelfmoordprogramma"
• Speelt een belangrijke rol in embryonale ontwikkeling, weefselhomeostase en immuunregulatie

Mechanisme van Apoptose

• DNA-fragmentatie door calcium-afhankelijke endonucleasen
• Volumereductie van de cel door reorganisatie van het cytoskelet
• Membraanblebbing, vorming van kleine uitstulpingen zonder membraanruptuur
• Vrijlating van apoptotische lichamen die worden verwijderd door fagocyten

Morfologische Kenmerken van Apoptose

• Celkrimping
• Gecontroleerde DNA-degradatie (oligonucleosomen)
• Geen ontsteking
• Snelle opruiming door macrofagen

Regulatie van Apoptose

• Apoptose wordt gestuurd door interne en externe signalen
• Intrinsieke (mitochondriale) pathway wordt geactiveerd door DNA-schade, mislukte celdeling of stress, waarbij de Bcl-2 familie en cytochroom c een regulatorische rol spelen
• Extrinsieke (doodreceptor) pathway wordt geactiveerd door binding van TNF of FasL, wat caspases activeert
• Andere vormen van geprogrammeerde celdood zijn anoikis (detachering) en autofagie (zelf-vertering)

Conclusie Celdood

• Celdood speelt een cruciale rol in weefselhomeostase en ziekte
• Necrose is ongecontroleerd en leidt tot ontsteking; apoptose is geprogrammeerd en voorkomt schade
• Alternatieve mechanismen zoals anoikis, pyroptose en autofagie zijn gespecialiseerde vormen van celdood
• Bcl-2 familie en caspase-enzymen zijn regulerende factoren in apoptose
• Verstoring van mechanismen draagt bij aan kanker, neurodegeneratie en auto-immuunziekten

Omkeerbare Cellulaire Veranderingen

• Hypertrofie is toename van celgrootte, dit is meestal omkeerbaar als de oorzaak is verwijderd
• Hyperplasie is toename van cel-aantal, dit is ook omkeerbaar
• Atrofie is afname van celgrootte, dit is omkeerbaar bij oorzaak behandeling
• Metaplasie is een verandering van celtype, dit is ook omkeerbaar

Onomkeerbare Cellulaire Veranderingen

• Dysplasie is abnormale celgroei en is vaak een voorloper van kanker.
• Neoplasie is tumorgroei die goedaardig of kwaadaardig kan zijn en is onomkeerbaar.
• Apoptose is geprogrammeerde celdood, onomkeerbaar en essentieel.
• Necrose is abnormale celdood door acute schade en is onomkeerbaar

De grens tussen medicijn en gif

• De grens tussen een geneesmiddel en een vergif is niet altijd duidelijk, dosis bepaalt namelijk of iets een vergif is
• Geneesmiddelen zijn geïsoleerd uit planten en hun exacte stof bepaalt de dosis tot effectiviteit en toxiciteit
• Een smalle therapeutische index betekent dat slechts klein verschil is tussen een werkzame en een toxische dosis
• Een brede therapeutische index betekend een kleiner risico op ernstige toxiciteit bij een overdosis.

Mechanismen van Geneesmiddeltoxiciteit

• Geneesmiddeltoxiciteit kan optreden bij normale of acute overdosis doseringen
• Bijwerkingen ondervinden bijna alle patiënten, maar bij de meeste geneesmiddelen is toxiciteit zeldzaam bij aanbevolen doseringen.
• Leeftijd, Lichaamsgewicht, Genetische factoren en bestaande aandoeningen beïnvloeden bijwerkingen
• Bij acute overdosis zijn de toxische effecten voorspelbaar en kan de behandeling zich richten op het voorkomen van verdere absorptie, versnellen van eliminatie of neutralisatie, en ondersteunende zorg

Classificatie van Bijwerkingen

• Bijwerkingen worden ingedeeld in type A (dosisgerelateerd, voorspelbaar), en type B (onvoorspelbaar, idiosyncratisch)
• Type C (Na langdurig gebruik optreden)
• Type D (Vertraagde toxiciteit)
• Type E (Ontwenningsverschijnselen)
• Type G (Toxiciteit door genetische variatie)
• Soms worden bijwerkingen verkeerd geclassificeerd als voorspelbare farmacologische effecten

Paracetamol en Overdosering

• Overdosering kan leiden tot ernstige en potentieel fataal zijn door acute leverbeschadiging
• Paracetamol wordt omgezet in onschadelijke metabolieten, maar ook het toxische NAPQI
• NAPQI wordt geneutraliseerd door glutathion
• Bij overdosering raakt glutathion uitgeput, waardoor NAPQI schade aan de lever veroorzaakt en leverfalen optreed

Klinische fasen van Paracetamoloverdosering

• (0-24 uur): Misselijkheid, braken, buikpijn, zweten
• (24-48 uur): Leverbeschadiging begint, pijn rechter bovenbuik, stijging leverenzymen.
• (3-4 dagen): Maximaal leverfalen, geelzucht, stollingsstoornissen, nierfalen, coma.
• Factoren die toxiciteit verhogen: Chronisch alcoholgebruik en ondervoeding
• (5-7 dagen): Herstel of overlijden.
• Behandeling: Geactiveerde kool, Bloedonderzoek, Acetylcysteïne en Methionine Acetylcysteïne is het meest effectief binnen 8 uur.

Vrije radicalen (ROS) in celschade

• Reactieve zuurstofsoorten (ROS) spelen een belangrijke rol bij celschade door normale cellulaire stofwisseling, straling, ontstekingen, chemische omzettingen en fenton-reactie
• ROS veroorzaakt schade door lipidperoxidatie, eiwitmodificatie, en DNA-schade
• Het lichaam heeft enzymatische verdediging, Niet-enzymatische antioxidanten om ROS te neutraliseren
• Overmatige ROS-productie speelt een rol in neurodegeneratieve ziekten, kanker, cardiovasculaire aandoeningen en leverziekten
• Bij ischemie-reperfusieschade verergert de plotselinge terugkeer van zuurstof de schade

Mitochondriën en ROS-productie

• Mitochondriën produceren superoxide tijdens oxidatieve fosforylering, vooral bij Co-enzym Q
• Hydroxylradicaal, ROS kunnen schade veroorzaken wat leidt tot celdood ziekten
• Uncoupling-eiwitten (UCPs) helpt warmte te genereren, UCP2 en UCP3 spelen een rol in het verminderen van ROS
• Chronische alcoholconsumptie kan en overmatig alcoholgebruik beïnvloeden wat leidt tot hypoglycemia leversteatose en hyperlipidemie

Toxicologie

• Toxicologie is de studie van giftige stoffen, hun verdeling, effecten en werkingsmechanismen in het lichaam
• Basisprincipes van Giftige Stoffen en Geneesmiddelen : defenitie van gif is dosisafhankelijk
• Xenobiotica zijn lichaamsvreemde chemicaliën in lucht, water, voedsel en bodem
• Eliminatie van Chemicaliën via urine, feces of CYTochroom P-450 enzymen is belangrijk voor de afbraak van xenobiotica

Alcoholmisbruik

• Alcoholmisbruik is wereldwijd een probleem en veroorzaakt jaarlijks veel doden.
• Alcohol wordt afgebroken door Alcoholdehydrogenase (hoofdroute)
• Alcohol wordt afgebroken door Cytochroom P-450 enzymen (CYP2E1) – verhoogt bij chronische drinkers
• Alcohol wordt afgebroken door Catalase – speelt een kleine rol en geeft het giftig bijproduct Acetaldehyde
• Acute effecten: centraal zenuwstelsel, Leververvetting en maagontsteking en Chronische effecten: zenuwstelsel, Hart en bloedvaten; kanker en Voedingsstoornissen
• Geneesmiddel- en Toxine-geïnduceerde Leverbeschadiging: de lever is essentieel voor het metabolisme

Mechanismen van Leverbeschadiging

• Directe toxiciteit: Sommige geneesmiddelen of hun metabolieten direct, voorspelbare leverbeschadiging enIdiosyncratische reacties (onvoorspelbaar)
• Er zijn verschillende patronen van leverbeschadiging: Cholestatische hepatitis ofHepatocellulaire necrose
• Massale necrose; chronische hepatitis; cirrose en alcoholische leverziekte

Alcoholische Leverziekte

• Overmatig alcoholgebruik een belangrijke oorzaak van leverziekte
• De overmatige alcoholgebruik kan leiden tot Leververvetting.
• De overmatige alcoholgebruik kan leiden tot Alcoholische hepatitis
• De overmatige alcoholgebruik kan leiden tot cirrose, alcohol activeert CYP2E1 verhoget schadelijke reactieve zuurstofsoorten, en dit activeert immuuncellen

Niet-alcoholische Leververvetting (NAFLD)

• Is een van de meest voorkomende leverziekten en wordt veroorzaakt door obesitas, diabetes type 2 en het metabool

Ethanol Metabolisme

• Ethanol wordt gemakkelijk geabsorbeerd, het verloopt via 3 enzymatische routes: Alcoholdehydrogenase (ADH), Acetaldehyde dehydrogenase (ALDH) en ethanol-oxiderend systeem (MEOS/CYP2E1)
• het enzym CYP2E1 leidt tot Snelle afbraak en meer vrije radicalen

Microsomaal Ethanol-Oxiderend Systeem (MEOS) / CYP2E1

• ADH bevindt zich in het cytosol en veroorzaakt een verhoogde ratio NADH
• Aldehydrase is reactief en leidt tot ophoping van acetaldehyde
• De oxidatie via het systeem MEOS leidyt tot het lekken van vrije radicalen

Toxische Effecten van Ethanol Metabolisme

• leidttot alcohol-geïnduceerde leverziekte: Vette lever, Acute en Effecten van Ethanol
• Er komt Vetzuurmetabolisme en lactaatacidose op gang
• Oxidases, Oxygenases en Peroxidases leidt vaak tot de vorming van vrije radicalen