Características y función del Linfocito T

Características del Linfocito T

• El linfocito T tiene un núcleo prominente y es una célula pequeña.
• Existen tres tipos morfológicamente idénticos de linfocitos: T, B y NK.
• Los linfocitos T se diferencian por las moléculas de superficie, llamadas marcadores CD.
• Los linfocitos B tienen marcadores CD10 y CD20
• Los linfocitos T tienen CD3 y el receptor para el antígeno TCR.
• Los linfocitos NK tienen CD56 y CD16, con el marcador CD161.
• Los linfocitos B sintetizan anticuerpos.
• Los linfocitos T sintetizan citocinas.
• Los linfocitos NK sintetizan granzimas y perforinas, que son sustancias tóxicas.
• Los linfocitos B median la respuesta inmune humoral.
• Los linfocitos T median la respuesta inmune celular.
• Los linfocitos NK participan en la inmunidad innata y destruyen células infectadas por virus.
• Los linfocitos T son los más abundantes en la sangre y comandan la respuesta adaptativa.
• Se crean en la médula y maduran en el timo.

Timo

• El timo es un órgano bilobulado situado en el mediastino anterior y superior del tórax.
• Se forma a partir del tercer y cuarto arco faríngeo entre la sexta y octava semana de gestación.
• Alcanza su máximo desarrollo en la etapa perinatal, desde la semana 20 de gestación hasta 28 días después del nacimiento.
• Con el avance de los años se desintegra progresivamente:
  • A los 7 años pesa 40g
  • En adultos de 30 años, 12g
• En edades avanzadas, los linfocitos maduran en otros órganos debido a la exposición a antígenos extraños y la creación de linfocitos T de memoria.
• Es un órgano encapsulado de tejido fibroelástico.
• Tiene dos partes:
  • Corteza (externa)
  • Médula (centro)
• La corteza contiene más células epiteliales corticales.
• La médula contiene pocas células, principalmente células dendríticas y macrófagos.
• En la corteza, las células epiteliales forman estructuras donde se albergan entre 20 y 100 linfocitos.
• La formación de estas estructuras celulares se conoce como células nodrizas.

Ontogenia de los Linfocitos T

• La ontogenia es el desarrollo del linfocito desde su producción hasta su maduración como célula efectora.
• Este proceso ocurre en tres etapas:
  • Producción en células óseas
  • Maduración en el timo
  • Estimulación de células pluripotenciales por citocinas hematopoyéticas, como la interleucina 3 (IL3)
• La IL3 recibe la señal de la interleucina 7 (IL7) combinada con hormonas como la timopoyetina.
• Esto diferencia al progenitor linfoide en una célula progenitora de linfocito T (pro-linfocito T).
• El pro-linfocito T migra al timo a través de la arteria tímica, influenciado por señales hormonales como la timosina.
• En el timo, el linfocito completa su maduración en tres etapas:
  • Maduración del receptor TCR
  • Eliminación de clones autorreactivos
  • Salida de subpoblaciones de linfocitos T maduros.
• Los pro-linfocitos T que llegan al timo se conocen como timocitos.
• El pro-linfocito no tiene marcadores de superficie.
• En la región subcapsular, el pro-linfocito adquiere moléculas de superficie CD3 y avanza hacia la corteza.
• En la corteza se adquiere el DC2 (CD3 + y CD2+), transformándose en timocito.
• Se producen re arreglos de genes y el receptor TCR formado por dos cadenas.
• Los linfocitos T con ambas cadenas se denominan pre-linfocitos T (CD3, CD2 y pre-TCR) y no tienen CD4 ni CD8 (doble negativa).
• Posteriormente, adquieren la otra cadena del receptor TCR y los arcadores CD4 y CD8 (doble positivo).
• Un linfocito doble positivo es un linfocito inmaduro con receptor TCR completo y CD4 y 8.

Selección de Linfocitos T y Eliminación de Clones Autorreactivos

• Las células epiteliales presentan péptidos antigénicos propios unidos al complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase 1 y 2.
• El timo enseña al linfocito T a reconocer lo propio para evitar que lo desconozca.
• Si un linfocito no reconoce lo propio, muere.
• En la selección positiva, el 95% de los linfocitos mueren, y solo sobreviven los capaces de reconocer lo propio.
• Los linfocitos que reconocen péptidos antigénicos propios unidos a moléculas CMH1 pierden CD4 y se quedan con CD8.
• Los linfocitos que reconocen péptidos propios unidos a CMH2 pierden CD8 y se quedan con CD4 (selección positiva).
• En la selección negativa, los linfocitos T CD4+ y T CD8+ que se unen fuertemente a antígenos propios (hemogluboblina, albúmina, histonas) se eliminan para evitar la autoinmunidad.
• Solo sobreviven aquellos que reconocen de manera baja e intermedia.
• Un linfocito T maduro (CD4+ o CD8+) está listo para la circulación.
• Si falla el proceso de selección negativa, quedan linfocitos autorreactivos reprimidos que provocan enfermedades autoinmunes como el lupus.
• Se liberan 6,000,000 millones de linfocitos T a la circulación sanguínea.
• En el proceso de maduración, los linfocitos también se proliferan, haciéndolos muy numerosos.
• Los linfocitos T que salen del timo y nunca han sido expuestos a un antígeno se conocen como linfocitos T vírgenes, identificados por el marcador CD45RA+.
• Cuando un linfocito entra en contacto con un antígeno extraño, se convierte en linfocito T efector. simultáneamente produce linfocitos T de memoria, que reciben la información de activación y quedan listos para próximas exposiciones.
• Las células de memoria se identifican por el marcador CD45RO+.
• El porcentaje de linfocitos T que llega a madurar es del 1%.

Receptor TCR

• El receptor TCR es un complejo glucoproteico extracelular formado por dos cadenas, alfa y beta, conocido como TCR.
• La parte intracitoplasmática se llama CD3, identifica al linfocito T y está formada por cuatro cadenas: gamma, delta, épsilon y zeta.
• Su función es traducir la señal recibida cuando el antígeno se une al receptor.
• El TCR tiene plegamiento con un puente disulfuro, formando dominios variables y constantes.
• La variabilidad de la región V identifica al linfocito, generando cerca de 10^12 linfocitos T capaces de reaccionar a antígenos extraños.
• Existe otro tipo de TCR con cadenas gamma y delta cuya maduración es diferente.
• La maduración corresponde mayoritariamente al linfocito T con TCR alfa beta (~85%), mientras que el resto tiene TCR gamma delta.

Subpoblaciones de Linfocitos T

• Se clasifican en:
  • Tipo de TCR (alfa beta o gamma delta)
  • Marcador CD4 y CD8
  • Papel en la respuesta inmune
• Los linfocitos T alfa beta tienen CD4+ o CD8+.
• Los linfocitos T gamma delta tienen CD4- o CD8-.
• Los linfocitos CD4+ participan en la modulación de la respuesta inmune coordinando la respuesta inmunitaria y se conocen como linfocitos T ayudadores (TH).
• Otro tipo de linfocito CD4+ mantiene la tolerancia a lo propio y regula la respuesta inmunitaria, llamándose linfocitos T reguladores.
• Estos regulan tanto linfocitos T CD4+ como CD8+.
• Para mantener la tolerancia inmunitaria, se les presenta lo propio a estos linfocitos, y si lo extraño enciende alarmas, previniendo enfermedades autoinmunes.
• Existen tipos de Treg:
  • Treng: reguladores naturales
  • Treng i: reguladores inducidos
  • NKT: inducidos
  • Los Treng se originan desde que salen del timo.
  • Los Trengi se desarrollan en el camino (TH1 y TH3).
  • Los NkT son un tipo especial con marcador CD161.
• Tipos de TH colaboradores: IL-12 diferencia en TH1.
• TH1 desencadena la respuesta celular, cuya sobre activación causa inflamaciones severas.
• IL4 transforma TH en TH2.
• TH2 provoca la respuesta humoral, y su sobre activación causa hipersensibilidad.
• TH17 es un descubrimiento reciente.
• La activación del linfocito por el factor de crecimiento berta IL6 produce IL17.
• Se prolifera por acción de IL23.
• TH17 ejerce su acción sobre microorganismos extracelulares y hongos, y produce IL17, proinflamatoria.
• La hiperactivación causa esclerosis múltiple, psoriasis y artritis reumatoide.
• Cada tipo es independiente: la activación de TH1 no activa los otros y viceversa.
• TH3 está principalmente en la placa de Peyer y ganglios mesentéricos, responsables de la tolerancia oral.
• TH1 se encuentra en lugares con inflamación.
• NKT ejerce su acción reguladora produciendo citoquinas (IL10, factor transformante del crecimiento beta).
• Linfocito alfa beta CD8+: si tiene el marcador CD28 es un linfocito T citotóxico/citolítico.
• Si solo tiene CD8- se le llama linfocto T superoso / Ts ahora se llama linfocito T regulador CD8-.
• El linfocito T citotóxicos destruyen microorganismos intracelulares o células infectadas por virus mediante la liberación de granzimas, perforinas o apoptosis.
• Los linfocitos T CD8+ reguladores regulan, participan en la resolución de la inflamación y protegen contra reacciones ROS y células cancerosas (vigilancia inmunológica).
• Los linfocitos gama delta reconocen antígenos sin necesidad de ser presentados por el CMH.
• Tienen un importante papel en la respuesta innata realizando vigilancia inmunológica (detectan células estresadas/mutadas).

Complejo Mayor de Histocompatibilidad (CMH)

• En 1950, se observaron antígenos en la superficie de los linfocitos de personas que habían recibido transfusiones de sangre, denominados antígenos leucocitarios humanos (HLA).
• Estos antígenos están en todas las células nucleadas, excepto los eritrocitos, y están en todo el organismo.
• Son responsables del rechazo al trasplante.
• Su naturaleza es glucoproteica.
• Su función es unirse a péptidos antigénicos para presentarlos al linfocito T y que este los reconozca.

Tipos

• CMH1
• CMH2.
• Los genes que codifican este complejo se ubican en el brazo corto del cromosoma 6.
• Hay dos regiones importantes que codifican CMH1 y CMH2.
• Presentan regiones poligénicas, varios genes que dan origen a variantes (alelos).
• Las variables CMH1 y CMH2 tipo r tienen miles de genes diferentes, dados por los alelos, que causan cambios de nucleótidos y variabilidad.
• La compatibilidad 100% posible es solo entre hermanos gemelos homocigotos (idénticos).
• Una persona es donante de otra si tiene compatibilidad del 80%.
• La estructura del CMT1 consiste en una cadena alfa con una porción extracelular e intracelular que forma dominios.
• Entre alfa 1 y alfa 2 hay una hendidura peptídica donde se une un péptido antigénico pequeño de 8-10 aminoácidos.
• La cadena alfa está acompañada de la proteína β2 microglobulina unida por un enlace no covalente.
• El CMH1 se encuentra en todas las células nucleadas.
• La estructura del CMH2 está formada por dos cadenas, alfa y beta.
• Entre alfa 1 y beta 1 hay una hendidura donde se une un péptido más grande de 13-17 aminoácidos.
• El CMH2 se encuentra en células especializadas como células presentadoras de antígenos (dendríticas, macrófagos e incluso linfocitos B)