Oncogeni

Protoncogeni

• I protoncogeni promuovono la proliferazione cellulare e sono presenti sia nelle cellule normali che in quelle tumorali.
• Nelle cellule tumorali, i protoncogeni sono mutati in oncogeni.
• Una singola mutazione del protooncogene in uno dei due alleli è sufficiente per indurre un fenotipo alterato (eccesso di proliferazione cellulare).
• Le mutazioni nei protoncogeni sono dominanti.
• I protoncogeni codificano per proteine coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare, come:
  • Fattori di crescita
  • Recettori di membrana per fattori di crescita
  • Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale
  • Fattori di trascrizione che legano al DNA
  • Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e i loro inibitori

Mutazioni di Protoncogeni in Oncogeni

• Mutazioni puntiformi: cambiano la struttura primaria della proteina codificata, alterandone le proprietà.
• Amplificazione genica: crea un numero eccessivo di copie del gene, portando a una produzione eccessiva della proteina.
• Traslocazioni cromosomiche: possono spostare il proto-oncogene in regioni trascrizionalmente attive, causando la produzione eccessiva della proteina.
• Traslocazioni cromosomiche: possono generare geni chimerici con nuove funzioni.

Oncogene Ras

• Le mutazioni puntiformi di RAS sono comuni nei tumori del colon, polmone, mammella e vescica.
• RAS è una molecola di segnalazione della famiglia GTPasi.
• Quando RAS è inattiva, si lega al GDP, richiedendo un gruppo fosfato per attivarsi.
• SOS, una proteina scambiatrice di gruppi fosfato, attiva RAS, che a sua volta attiva altre proteine attraverso il trasferimento di GTP.
• La trasformazione oncogenica di RAS è dovuta a mutazioni che inattivano l'attività GTPasica, mantenendo RAS in uno stato costitutivamente attivo.
• Le mutazioni di RAS si trovano frequentemente in posizioni specifiche della proteina, come 12, 59 e 61.

Regolazione dell'attività di Ras

• Ras può essere attivata da recettori per fattori di crescita, citochine e molecole di adesione.
• I recettori stimolano le proteine GEF, che donano a Ras il gruppo fosfato, attivandola.
• Ras attivata interagisce con gli effettori, come Raf, Ral e PI3K, avviando cascate di segnalazione downstream.

Ras e cascate di segnalazione a valle

• EGF (Epidermal Growth Factor): si lega al suo recettore e attiva le proteine GEF, che attivano Ras.
• Ras attivata:
  • Attiva Raf, che a sua volta attiva la cascata delle MAP chinasi, favorendo la sopravvivenza cellulare e la proliferazione.
  • Interagisce con Ral, promuovendo il traffico vescicolare e la progressione del ciclo cellulare.
  • Interagisce con PI3K, che attiva Rac, una proteina coinvolta nella motilità cellulare.
  • PI3K può anche attivare AKT, che fosforilata inibisce proteine apoptotiche (BAD, BIM; Foxo), favorisce la proliferazione cellulare e attiva MDM2, che inibisce p53.

Mutazioni di RAS nei tumori umani

• Le mutazioni di Ras sono presenti in una varietà di tumori, tra cui:
  • Tratto biliare
  • Intestino
  • Cervice uterina
  • Utero
  • Vulva
  • Vagina
  • Ovaio
  • Tube uterine
  • Polmone
  • Cellule del sangue
  • Pancreas
  • Epidermide
  • Testicoli

Oncogene Myc

• Myc è un fattore di trascrizione espresso in molti tessuti.
• Le mutazioni di Myc sono spesso amplificazioni del gene.
• Myc è sovraespresso nei neuroblastomi, soprattutto nelle fasi avanzate.
• Myc regola l'espressione di molti geni coinvolti nella crescita e nella proliferazione cellulare.
• La disregolazione di Myc si verifica in diversi tumori umani, come il carcinoma del polmone, della mammella, del pancreas e dell'ovaio.
• Diversi meccanismi possono causare la disregolazione di Myc, tra cui:
  • Amplificazione del gene Myc
  • Alterazioni dei percorsi di segnalazione

Altri meccanismi di mutazione di Myc

• Traslocazioni: Myc può essere traslato sotto il controllo di differenti promotori.
• Inserzioni di promotori virali: alcuni virus possono inserire promotori che aumentano l'espressione di Myc.

Struttura di Myc

• Myc è composto da tre regioni principali:
  • Regione di attivazione trascrizionale (estremità 5’)
  • Regione di legame al DNA (estremità 3’)
  • Regione di localizzazione nucleare (parte centrale)

Attività trascrizionale di Myc

• Myc si lega a Max e forma un dimero che si lega a sequenze specifiche del DNA (E-box), attivando la trascrizione di geni target.
• L'attività di Myc è influenzata dallo stato della cromatina (compattazione).

Meccanismi di repressione trascrizionale da parte di Myc

• Myc reprime la trascrizione bloccando l'attività di altri fattori di trascrizione, tra cui MIZ-1.
• Myc recluta istone deacetilasi, che deacetilano gli istoni, portando a una maggiore compattazione della cromatina e alla repressione della trascrizione.

Myc e crescita cellulare

• Myc è coinvolto nella regolazione del ciclo cellulare e della crescita cellulare.
• Myc è regolato dalla beta-catenina, che è una proteina coinvolta nel pathway Wnt.
• Le mutazioni di APC, un oncosoppressore che regola la beta-catenina, possono portare a un aumento dell'attività di Myc.

Effetti pleiotropici di Myc

• Myc ha una varietà di funzioni cellulari, come:
  • Attività trascrizionale
  • Riparo del DNA
  • Regolazione del ciclo cellulare
  • Metabolismo
  • Adesione cellulare
  • Organizzazione del citoscheletro

Traslocazioni

• Le traslocazioni cromosomiche comportano lo scambio di materiale genetico tra cromosomi diversi.
• Le traslocazioni possono portare alla creazione di geni chimerici o alla regolazione aberrante di geni esistenti.
• Un esempio di traslocazione oncogenica è la traslocazione 9;22, che è associata alla leucemia mieloide cronica.
• La traslocazione 9;22 porta alla formazione di un nuovo oncogene, chiamato BCR-ABL, che codifica per una proteina chimerica con attività tirosin-chinasica costitutivamente attivata.

Recettori tirosin-chinasici

• I recettori tirosin-chinasici sono proteine di membrana che trasducono segnali extracellulari all'interno della cellula.

• I recettori tirosin-chinasici hanno un dominio extracellulare che lega il ligando, un dominio transmembrana e un dominio intracellulare che contiene l'attività tirosin-chinasica.

• La legatura del ligando attiva l'attività chinasica, che porta alla fosforilazione dei residui tirosinici sia sul recettore stesso che su altre proteine.

• I recettori tirosin-chinasici sono coinvolti in una varietà di processi cellulari, tra cui:

  • Crescita e proliferazione cellulare
  • Differenziazione cellulare
  • Sopravvivenza cellulare
  • Motilità cellulare

• Alcuni esempi di recettori tirosin-chinasici includono:

  • Recettore EGF
  • Recettore IGF-1
  • Recettore VEGF